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儿童慢性乙肝的干扰素治疗及其影响疗效的因素

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日期:2006-12-12 来源:景天阁·健康资讯
内容提示:复旦大学附属儿科医院俞蕙综述朱启镕审校摘要大剂量干扰素抗乙型肝炎病毒(HBV)已成为目前临床治疗慢性乙型病毒性肝炎(CHB)的主要方法之一。本文就临床儿童CHB干扰素治疗的剂量、疗程、疗效、毒副作用及影响疗效的因素作一综述。关键词慢性乙型病毒性肝炎干扰素疗效儿童干扰素(IFN)是由细胞分泌的一类具有抗病毒复...

复旦大学附属儿科医院俞蕙综述朱启镕审校

摘要大剂量干扰素抗乙型肝炎病毒(HBV)已成为目前临床治疗慢性乙型病毒性肝炎(CHB)的主要方法之一。本文就临床儿童CHB干扰素治疗的剂量、疗程、疗效、毒副作用及影响疗效的因素作一综述。

关键词慢性乙型病毒性肝炎干扰素疗效儿童

干扰素(IFN)是由细胞分泌的一类具有抗病毒复制、抑制细胞分裂、调节免疫、抗肿瘤等多种生物学功能的蛋白质,也是国际上第一个在临床应用的基因工程产品,现临床应用于治疗CHB的主要为重组IFNα。IFNα是当今有效治疗CHB的药物之一,但由于其价格昂贵,疗效不完全而使其推广应用受到限制。研究最佳的治疗剂量、疗程,减少毒副作用,对影响疗效的因素进行探讨是临床研究的热点。本文对以上研究问题的国内外情况作一综述。

一、干扰素治疗的剂量、疗程、疗效

综合国内学者的报道,成人CHB多采用IFN300α万u,每周3次,皮下或肌肉注射,疗程3-6个月。也有300万u、500万u或1000万u,每日1次,肌肉注射,连续1月,以后改为隔日1次,疗程6-9月。停药后随访1年,HBVDNA和HBeAg阴转率分别为30-41%和28-51.6%,前两剂量组不良反应相似,而1000万u组不良反应明显增多[1-3]。故建议在病人对不良反应可以耐受和经济条件允许时,以采用500万u,疗程6个月为宜。

国外成人常规应用IFNα500万u或1000万u,每周3次,皮下注射,共16周,有效率可达40%左右。

对于婴幼儿CHB,国外的治疗方案剂量、疗程大于成人。SokalEM报道,用IFNα治疗70例CHB儿童,方案是600万u/m2,皮下注射,每周3次,共24周。疗程结束后HBVDNA和HBeAg阴转率为26%,HBsAg阴转率为10%,不良反应轻微。Jarap采用IFNα治疗CHB患儿的指导性方案是,年龄在2岁以上,HBVDNA,HBeAg均阳性、转氨酶水平不正常和HBVDNA水平较低的患者,剂量为500万u/m2,皮下注射,每周3次,疗程6个月。经对1122名儿童治疗有效率在40%左右,无明显不良反应。OzenH对24例年龄在8.1±3.5岁经IFNa500万u/m2,每周3次,治疗24周无效的CHB儿童继续IFNα治疗24周,IFNα剂量1000万u/m2,皮下注射,每周3次,疗程结束随访12.2±4.7月,45.8%HBVDNA阴转且HBeAg转化为HBeAb。Vajrop的报道也提示长疗程的疗效较短疗程组高,大剂量组较小剂量组的疗效好。

二、干扰素治疗的毒副作用

IFNα的毒副作用与剂量、注射途径和用药时间有关。一般使用300万u-500万u/m2,每周3次,共24周治疗,患者都有良好的耐受性。不良反应通常在治疗的最初2周出现。流感样症候群(发热、乏力、厌食、恶心呕吐、腹泻、肌肉疼痛和头痛)是最常见的副反应,通常在IFNα应用后2-3小时出现。对第1次给药后出现的畏寒、发热和肌痛患者,应以小剂量开始,以避免过强的反应,也可先给予解热镇痛剂使其缓解[9]。另外少数病例可出现骨髓抑制如白细胞和血小板减少,IFNα治疗的骨髓抑制发生时间通常在前2-3个月,白细胞下降40%-60%,5%-50%的病人有血小板下降。当白细胞计数<0.75x109/L,血小板计数<50x109/L时,须减少IFNα剂量50%,当白细胞计数<0.5x109/L,血小板计数<3x109/L时,应及时停药[3-4,7]。

三、影响干扰素疗效的因素

(一)HBV基因变异

IFN对HBV作用机理仍不甚明了,体外实验的结果推测IFN抑制HBV复制是通过阻断前基因组mRNA介导的核心颗粒装配的某些步骤达到的。HBV的前C区突变可能与IFN治疗的疗效有关。HBV的前C区突变有两种即M1(密码子15位由脯氨酸→丝氨酸)和M2(密码子18位出现终止密码),与IFN治疗有关的是M2突变[10-11]。有研究者对他们保存的过去用IFN随机对照治疗的一组CHB患者的血清标本进行了前C区序列分析,发现M2变异株感染者55%对IFN应答,显著高于野生株组17%,但感染M2变异株者长期随访20%以上缺乏持久应答[11]。作者认为前C区M2变异株感染者缺乏持久应答是由于该变异株在慢性HBV感染过程中逐渐积累成为优势毒株,IFN治疗由于施加外来压力而有利于变异株被选择性地产生出来。而Lok在一组严格随机对照的IFN治疗201例中国CHB患者分析,IFN并不增加前C区变异的机会,但在治疗过程中产生前C区变异往往可预示病毒清除失败[12]。目前尚无证据说明IFN治疗可以诱导更多的前C区变异。

(二)干扰素抗体和受体

注射外源性重组IFN可产生中和抗体和结合抗体。中和抗体的产生可能中和注入的IFN或改变其制剂的药物动力学特性,而降低或失去其治疗效能。有研究发现出现中和抗体的患者,复发率明显高于未出现中和抗体者[13]。也有作者报道在治疗的早期出现中和抗体,滴度很高,则可阻断IFN治疗活性,导致复发;而抗体若出现病毒血症消失时,不影响病毒的清除[14]。对结合抗体的作用,意见不一,有人认为它的出现干扰IFN的治疗疗效,但也有研究发现结合抗体并不降低IFN的生物效能[14]。

IFN发挥生物作用,首先需要与效应细胞表面的受体结合。Nakajima观察到IFN治疗CHB时,外周血单核细胞上IFN受体的数目在1周内很快下降,停用IFN后,又恢复正常水平。再次应用IFN时,受体的数目又下降[15]。这种特异性受体的下调作用是否影响IFN疗效有待进一步证实。

(三)机体的免疫状态

免疫状态正常者感染HBV后,历经急性肝炎过程,机体能主动清除病毒而痊愈。但当免疫功能不健全或紊乱时,如新生儿感染HBV后往往形成免疫耐受,导致长期HBV携带或CHB,而HBV持续感染又可导致免疫功能紊乱。有资料表明CHB患者IL-2表达下降,sIL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α的表达增强,而且与肝损的炎症程度密切相关,经IFNa治疗后有应答者IL-2水平升高,sIL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α水平明显降低[16-17]。

(四)其它

在HBV与IFNα疗效关系方面,还有低水平的HBVDNA及治疗前的HBeAg水平低和抗HBcIgM在治疗时显著升高均是反应好的有用指标[7,18-21]。

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