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抗病毒药物的选择

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日期:2006-12-12 来源:景天阁·健康资讯
内容提示:核苷类似物的主要毒性是骨髓抑制和神经病变,因其抑制宿主DNA聚合酶进而损害线粒体所致。偶然在与HIV混合感染的病人中发现更昔洛韦抑制HBV复制,引发了新的核苷类似物更昔洛韦和泛昔洛韦在家鸭中的一系列实验和临床的治疗试验。近年对核苷类似物抗HBV作用进行了广泛研究,已进入临床试验或已投入临床应用的核苷类似物有两..

核苷类似物的阿糖腺苷)过去在我国曾较多应用,有蓄积的神经毒性使其难以达到有效的剂量和疗程。核苷类似物的主要毒性是骨髓抑制和神经病变,因其抑制宿主DNA聚合酶进而损害线粒体所致。过去的核苷类似物被冷落,因其疗效有限而毒性较大。偶然在与HIV混合感染的病人中发现更昔洛韦抑制HBV复制,引发了新的核苷类似物更昔洛韦和泛昔洛韦在家鸭中的一系列实验和临床的治疗试验。

近年对核苷类似物抗HBV作用进行了广泛研究,已进入临床试验或已投入临床应用的核苷类似物有两大类:一类是脱氧胞嘧啶核苷如拉米夫定,最初是以抗HIV药物发展的;第二大类是无环鸟苷脱氧鸟嘌呤类似物,最初是以抗疱疹病毒药物而发展的,包括阿昔洛韦、更昔洛韦和潘昔洛韦。

近年,对慢性HBV感染的抗病毒治疗已有很大的发展,α干扰素的应用已有一些经验;一些核苷类似物已进入临床应用。然而,如对病例不加选择,α干扰素的完全效应率迄今仍未能突破50%。核苷类似物中拉米夫定已广泛应用,解决了α干扰素未能解决的一些问题,但也存在α干扰素不存在的另一些问题。新的核苷类似物还在继续开发,可能会出现更有效的药物。

当前似应检讨这两类药物的性能,了解其差异,准确选择,合理使用,使之充分发挥各自的优势,可能会对大多数慢性乙型肝炎获得完全治疗效应。

α干扰素和拉米夫定的差异:

一、治疗机制的差异:α干扰素有抗病毒和激发免疫两方面的作用。α干扰素治疗要使病情持久缓解,依靠其抗病毒效应和免疫调节两方面的作用。如病人对HBV的免疫应答低下,α干扰素治疗仅能短暂抑制HBV复制。拉米夫定通过抑制HBVDNAp而抑制病毒复制,作用迅速,1-2周内血清病毒可下降至基础水平的约10%;但抑制作用是可逆的,撤去药物后HBVDNA又可逐渐回升,低于或相当于基础水平。基础病毒水平较低的病人较有可能在1年内获得完全效应。

α干扰素和拉米夫定都不能清除cccDNA,停药后可以再现复制;也都不能清除整合的病毒基因,难以使其表达的HBsAg消失。α干扰素须激发病人充分免疫,才可能长期抑制病毒复制,cccDNA和整合病毒终将自然消失,治疗效应才是持久的。拉米夫定须长期用药,抑制病毒复制直至耗竭cccDNA库,才可能获得持久效应。

二、治疗效应的差异:α干扰素对所有慢性乙型肝炎病人的完全效应仅约40%,如按一些预测指标选择适应病例,可以提高。完全效应的病人可能在3个月内HBe转换、血清HBVDNA(斑点杂交)不能检出,6个月的疗程极大多数结果稳定。HBeAg(—)的变异株感染者治疗结束时效应率近似,但国外报告易复发,须延长疗程至1年。肝组织学须在疗程结束后有所好转,停药后的长期随访中才会有明显进步。

拉米夫定抑制病毒迅速,故临床症状恢复较好,多数病人ALT可在2-3个月内恢复正常。肝组织学在较短期的治疗后,甚至不是完全效应者也可有所好转;完全效应者可有明显进步。抑制病毒的初始反应较迅速,但停药后病毒常再现,最终抑制的程度似不及α干扰素。拉米夫定并不阻断病毒蛋白的转译,只是在长期治疗、复制病毒已被清除或已抑制至极低水平,才可能发生血清HBe转换。

三、不良反应的差异:α干扰素始用时较普遍有寒热反应,治疗期间多有疲乏、食欲略差,较重要的是有近1/3的病人发生白细胞及/或血小板减少。偶尔还可出现自身免疫症状或精神压抑症状。但通用的剂量和疗程一般都能耐受。α干扰素治疗期间激发免疫应答,ALT可能更高,肝内炎症常更明显,可使较重的代偿性肝病失代偿。α干扰素治疗2-3个月后可产生中和抗体而降低效应,但发生率较低,在1%-7%范围。拉米夫定不良反应很少,代偿性肝病病人都可应用。但在应用半年后即可产生耐药性,每年至少以15%的发生率递增。

四、治疗对象的选择

α干扰素和拉米夫定的适合治疗对象都只是慢性乙型肝炎。α干扰素不良反应较多,受许多限制;而拉米夫定因耐受性好,有多得多的适合治疗对象。

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