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拉米夫定的临床剂量、疗程和效果

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日期:2006-12-12 来源:景天阁·健康资讯
内容提示:拉米夫定的出现,打破了20年来α干扰素作为唯一抗HBV治疗的局面,是乙型肝炎临床治疗学的一起重要事件。拉米夫定一出现就具有鲜明的特点:抗病毒效应极其迅速、临床缓解较好、罕有不良反应。同时拉米夫定具有重要的不足:HBeAg阴转率低、疗程较长、耐药变异率高。拉米夫定临床应用时间还较短,许多问题尚未阐明,经验有待..

拉米夫定的出现,打破了20年来α干扰素作为唯一抗HBV治疗的局面,是乙型肝炎临床治疗学的一起重要事件。拉米夫定一出现就具有鲜明的特点:抗病毒效应极其迅速、临床缓解较好、罕有不良反应。同时拉米夫定具有重要的不足:HBeAg阴转率低、疗程较长、耐药变异率高。拉米夫定临床应用时间还较短,许多问题尚未阐明,经验有待积累。

一、剂量和疗程:

剂量:以25mg、lOOmg和300mg的日剂量治疗4周,所有治疗组病人血清病毒水平下降90%以上,25mg剂量组下降程度略低,100mg组和300mg组间无差别,停药后4周内,大部分病人的病毒DNA水平反跳至治疗前水平。迄今的临床试验表明日剂量100mg是拉米夫定的最佳剂量。核苷类似物主要由肾脏排泄,肾功能不全的病人必须减少剂量。

疗程:100mg疗程至12周,所有病人的病毒DNA降至1.5pg/m[以下水平,但不足20%的病人病毒持续被抑制。疗程延至24周时,HBsAg和HBeAg血清水平降低,但抗HBe血清转换的仅约5%;病毒DNA转阴率可达90%以上,但大部分病人停药后1个月又回复至原来水平。疗程48周所有病人病毒均抑制;病毒抗原水平缓慢降低。76周时39%病人HBeAg,9%病人HBsAg阴转。

在拉米夫定治疗的感染个体HBV复制的动力学研究表明:血浆中HBV的半减期是24h,血浆病毒日转换率50%,病毒日产生1x10的11次方,病毒负荷2x10的11次方,说明病毒大量产生,又迅速转换;感染肝细胞半减期10-100日,日转换1%-7%。这一研究的计算结果表明要清除病毒感染1年以上的疗程是必要的。拉米夫定的疗程至少1年。需待HBeAg阴转,再维持3个月,常需较长年月,故拉米夫定的疗程应个体化。

二、治疗效果:

病毒:治疗开始后2周内血清病毒水平迅速降低,抑制率超过基础值的90%。基础病毒水平较低的病人,900/0以上可降低至斑点杂交的检测限(2pg/m1)以下,但较长时间内仍可以pCR检出。基础病毒水平较高的病人,服药后的1个月内迅猛降低,然后低水平持续,治疗期间保持稳定,但停药后又逐渐增高,3个月时达峰值,常低于基础水平。

HbeAg:不同作者报告HBeAg消失率有较大差异,大致治疗1年20%以内(对照10%)HBeAg阴转,其中半数近期可有抗HBe转换。拉米夫定并不抑制病毒抗原合成,但抑制病毒复制至极低水平,如病毒mRNA已表达低微,HBeAg可自然消失。

ALT:3个月内ALT逐渐降低,1年治疗期间90%以上的病人持续正常。1年治疗期间ALT增高超过基础水平的多因HBeAg血清转换。长期用药由于耐药性,ALT复发增高者逐年增加。停药后约有1/4的病人ALT又增高,超过同时观察的对照组,常发生在8—12周后,多能自发缓解。治疗后ALT增高可因不同的原因:病毒负荷消失后免疫激活;出现耐药变异;或者,病变再次复发。
肝组织学:肝组织学在不很长的治疗后,甚至不是完全效应者也可有所好转。在炎症坏死较重的活动性肝硬化病人拉米夫定治疗,病变静息,生活质量可有显著改善。
预期效果:ALT增高反映个体清除病毒的免疫能力,病毒复制水平低提示cexDNA池较易耗竭,故ALT高、病毒水平低也是预期拉米夫定疗效较好的标志。

三、不良反应:

体外可通过对线粒体DNA的抑制作用评估药物的安全性,在转染HBVDNA的HepG2.2.15细胞系,需47gmol/L的拉米夫定才抑制50%的线粒体DNA,而仅2µmot/L的剂量即可完全抑制HBV复制,中毒量高于完全抑制病毒复制剂量的100倍,仍对细胞生长和线粒体DNA无明显影响。
不良反应以疲劳、胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻等较常见,多轻微而短暂。偶见腹部不适、便秘、皮疹、湿疹、色素沉着、头晕、低血糖、肌痛、.血清淀粉酶或心肌酶增高等。

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