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拉米夫定的耐药性

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日期:2006-12-12 来源:景天阁·健康资讯
内容提示:1、拉米夫定耐药性的定义:耐药性限定为在持续治疗中血清HBVDNA再现。拉米夫定耐药性可发生在免疫正常和免疫抑制病人。2、拉米夫定耐药性的发生率:拉米夫定治疗慢性乙型肝炎6个月后出现耐药性,在亚洲慢性乙型肝炎病人用拉米夫定1年,对拉米夫定敏感性降低的病毒变异发生率267例中占14%。差异的原因包括检测的灵敏性...

1、拉米夫定耐药性的定义:耐药性限定为在持续治疗中血清HBVDNA再现。即使病毒清除的初始效应持续,用灵敏的pCR不能检出,也可在此基础上再现。拉米夫定耐药性可发生在免疫正常和免疫抑制病人。

2、拉米夫定耐药性的发生率:拉米夫定治疗慢性乙型肝炎6个月后出现耐药性,在亚洲慢性乙型肝炎病人用拉米夫定1年,对拉米夫定敏感性降低的病毒变异发生率267例中占14%;而另一报告LAM治疗1年的耐药发生率达39%。差异的原因包括检测的灵敏性、病人是否经多次/多种抗病毒治疗和基础病毒水平等。免疫抑制病人耐药性的发生率比免疫正常病人要高,肝移植后应用多种大剂量免疫抑制剂,对拉米夫定耐药性的发生较早、发生率较高。高危因素:耐药性多发生在基础病毒水平高、长期用药、治疗期间ALT增高的病人。分子基础:嗜肝DNA病毒的DNAp中有YMDD(酪氨酸—蛋氨酸—天门冬氨酸—天门冬氨酸)的保守区段,在LAM治疗9—10个月后,可发生其中单一密码子的变异,从而形成对LAM的耐药性。早已报告人免疫缺陷病毒(HIV)反转录酶的这一特定部位的变异也与HIV对拉米夫定的耐药性相关。耐药变异毒株的生物特性:体外试验变异株与野毒株比较,对拉米夫定抗病毒效应的敏感性降低至1/300,HBVDNA减少仅1/7。

3、临床意义:发生耐药变异后1—4个月内虽都有病毒再现,病人的情况可很不相同。无症状变异病毒携带:约半数病人只是病毒再现,血清转氨酶持续正常。继续服药仍能抑制HBV野生毒株,携带变异毒株因其生活力低,故并不发病。野生毒株转换:停用LAM3-4个月后,变异毒株复制活性低,可被复制活性较高的野生毒株取代。野生毒株优势感染,成为慢性无症状病毒携带或肝炎复发。

病变急性加重:有些发生耐药变异继续拉米夫定治疗的病人ALT增高,多在半年后病变急性加重。出现变异后病毒水平显著较高的病人较多发生急性加重,病毒达峰值后逐渐病变加重,甚至肝功能失代偿。急性加重后有些病人HBe血清转换,少数甚至可清除病毒。

免疫抑制病人发生严重肝损害:肝移植病人用LAM治疗HBV再发,1年耐药发生率约30%,其中半数ALT增高,肝组织学显示肝炎病变;移植前后开始预防性服药,耐药发生率稍低。拉米夫定耐药的病例中,可发生纤维化淤胆性肝炎,合并急性肝衰竭而致死。肾移植或其它免疫抑制的病人发生耐药变异后,都可能出现严重肝损害。

4、预防和处理:不能滥用拉米夫定,必须选择适应证。基础病毒水平过高或免疫耐受的病人常需长期应用拉米夫定,耐药变异的发生率很高,如选择拉米夫定治疗,疗程9个月后需密切观察。治疗6个月后,每3个月检测YMDD和病毒定量,发现变异后及时研究对策。

YMDD发生变异后仍继续用LAM治疗的病人,如发现血清病毒水平明显增高及/或血清转氨酶增高,应停药改用其它治疗。发现YMDD后停药的病人,需密切观察,警惕停药后病情急性加重。3个月后开始检测,如野毒株转换,可再用LAM治疗,但可能再次变异,且发生较早。一般发现耐药变异后需换用其它抗病毒药物。野毒株转换后重新用拉米夫定,最好与其它药物(ADV或FCV,也可Tαl、IL-12或CSF)联合治疗。

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