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乙型肝炎的治疗指南

正文字体:
日期:2006-12-12 来源:景天阁·健康资讯
内容提示:本治疗指南由美国肝病协会(AASLD)业务指导委员会提供赞助并认可。治疗指南原文发表于Hepatology2001。随着慢性乙肝治疗措施的进展,我们于2003年9月修订了治疗指南。org查找修订的治疗指南全文及对最近发表的文献的综述。

本治疗指南由美国肝病协会(AASLD)业务指导委员会提供赞助并认可。治疗指南原文发表于Hepatology2001;34:1225-1241。

随着慢性乙肝治疗措施的进展,我们于2003年9月修订了治疗指南。可到AASLD网站www.aasld.org查找修订的治疗指南全文及对最近发表的文献的综述。

这是美国政府的工作。本治疗指南的使用不受任何限制。

作者资料

A.S.F.Lok受雇于GileadSciences、GlaxoSmithKline、Idenix和XTLBiopharmaceuticals公司顾问部。她还得到Bristol-MyersSquibb、GileadSciences、GlaxoSmithKline、Idenix、Roche和Schering公司的研究资助。

B.J.McMahon曾因甲肝疫苗研究接受GlaxoSmithKline公司的研究赞助。他现在接受prometheus公司的研究赞助。其夫人的个人退休金帐户中拥有100股GlaxoSmithKline公司的股份。

前言

全世界约有.5亿人、美国约有125万人感染乙肝病毒(HBV)。乙肝病毒携带者具有发生肝硬化和肝细胞癌(HCC)的危险。

慢性HBV感染的自然史多样。慢性HBV感染患者需要进行终生监测,以判断是否需要、何时需要抗病毒治疗并观察严重后遗症。

下面简要介绍修订的慢性乙肝治疗指南。该指南分为I级(随机对照试验)、II-1级(无随机化对照试验)、II-2级(定群或病例-对照分析研究)、II-3级(多重时间序列、重要的无对照实验)、III级(权威意见、描述性流行病学研究)

慢性乙肝治疗的新文献概述

拉米夫定(3TC;EpivirHBV)

批准用于儿童

一项对照试验选择286例2至17岁的儿童,随机采用拉米夫定(3mg/kg/d,最大量100mg/d)或安慰剂治疗。22%的拉米夫定治疗患儿和13%的安慰剂对照患儿出现乙肝e抗原(HBeAg)血清转化(p=0.06);分别有26%和15%的患儿的HBeAg消失(p=0.03)。丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高的患儿的HBeAg血清转化率高。1年内,19%的治疗组患儿出现拉米夫定耐药性突变。

HBeAg血清转化的持久性

拉米夫定治疗期间出现HBeAg血清转化的患者中,停止治疗后的持续应答率为38%至77%。3年累积复发率为36%至54%,其中多数患者在治疗后第一年复发。

拉米夫定耐药

发生拉米夫定耐药的危险性随疗程的延长而增加。亚洲进行的一项研究发现,治疗第1年的基因型耐药率为14%,第2、3、4、5年分别升至38%、49%、66%、69%。长期随访研究显示,随时间发展,拉米夫定耐药性突变患者曾产生的初期效果消失。一项研究比较了63例患者在拉米夫定治疗前和治疗3年后的肝脏组织学表现,发现分别有77%和5%的无拉米夫定耐药性突变患者的坏死性炎症评分改善或加重,分别有45%和14%的拉米夫定耐药性突变患者的坏死性炎症评分改善或加重。

证实拉米夫定耐药的患者的治疗措施包括:疗效(基于临床评价、ALT、HBVDNA水平)稳定时继续拉米夫定治疗;终止治疗并监测肝炎爆发;换用阿德福韦等能够有效抑制拉米夫定耐药性HBV的其它抗病毒药物。最近,两份来自亚洲的报告发现,与继续接受拉米夫定治疗的患者相比,拉米夫定耐药性突变患者终止治疗并不增加肝炎爆发或肝脏失代偿的发病率。因此,在密切监测的情况下,终止拉米夫定治疗是免疫活性正常的无肝硬化患者的合理选择;但具有肝硬化或免疫抑制的患者应在停用拉米夫定前使用阿德福韦。

阿德福韦酯(阿德福韦;Hepsera)

阿德福韦酯是阿德福韦的口服生物效应前体药物。阿德福韦是一磷酸腺苷的核苷酸类似物,能够抑制HBV反转录酶和DNA聚合酶活性。现已发现,阿德福韦不但能够有效抑制野生型HBV,还能够抑制拉米夫定耐药性HBV突变株。

HBeAg阳性患者

一项随机试验采用30mg或10mg阿德福韦或安慰剂治疗515例HBeAg阳性慢性乙肝患者,疗程48周。与安慰剂治疗组相比,阿德福韦治疗组中出现组织学应答、HBeAg消失、ALT水平恢复正常、HBVDNA降低的患者的比例显著较高(p均<0.001)。12%的阿德福韦组患者和6%的安慰剂组患者出现HBeAg血清转化(p=0.049)。

HBeAg阴性患者

在一项试验中,184例HBeAg阴性慢性乙肝患者随机采用10mg阿德福韦或安慰剂治疗48周,治疗组出现组织学应答、ALT正常化、聚合酶链反应检测不到血清HBVDNA的患者的比例显著较高(p均<0.001)。在第2年继续治疗的患者中,检测不到血清HBVDNA、ALT水平正常的患者的比例由第48周时的46%增加至第96周时的51%,但在终止治疗的患者中的比例由59%降至3%。

拉米夫定耐药性患者

一项酌情使用的研究调查了产生拉米夫定耐药性的128例失代偿性肝硬化患者和196例肝移植后乙肝复发的患者,发现加用阿德福韦与血清HBVDNA水平降低3-4log10相关,同时这一降低持续存在于全部疗程。产生病毒学应答的同时,ALT和Child-pugh评分维持稳定或降低。一项先导研究选择58例产生拉米夫定耐药性的代偿性慢性乙肝患者,发现阿德福韦单一治疗或拉米夫定/阿德福韦联合治疗对抑制拉米夫定耐药性HBV复制的效果相同。

安全性

尚未评价儿童服用阿德福韦的效果。8%的采用30mg阿德福韦治疗1年的患者、无采用10mg阿德福韦治疗1年的代偿性肝病患者出现肾毒性(连续两次检测发现血清肌酐比基础水平升高≥0.5mg/dL)。但是,2.5%的采用10mg阿德福韦治疗2年的代偿性肝病患者、12%的采用10mg阿德福韦治疗1年的移植受者和28%的采用10mg阿德福韦治疗1年的失代偿性肝硬化患者出现肾毒性。

剂量

对于肾功能正常的成人,阿德福韦的推荐剂量为每日口服10mg。肾功能不全患者的给药间隔应延长。尚不清楚阿德福韦的最佳疗程,也没有停用阿德福韦后HBeAg血清转化持久性的资料。初步研究提示,由于多数患者在停用阿德福韦后复发,因此HBeAg阴性慢性乙肝患者需要长期治疗。依据拉米夫定治疗的经验,患者在证实HBeAg血清转化(间隔至少2个月的2次检测)后应继续用药3至6个月,以减少治疗后复发。拉米夫定耐药性突变患者,特别是失代偿性肝硬化或移植后乙肝复发的患者也需要长期治疗。

阿德福韦耐药

阿德福韦的主要优点之一是治疗一年后无耐药性,但有报告称,79例HBeAg阴性慢性乙肝患者中的2例(2.5%)在治疗第二年出现YMDD基序下游的天冬酰氨至苏氨酸(rtN236T)的耐药性突变。体外研究证实,该突变造成对阿德福韦的耐药,但这一耐药性突变对拉米夫定和恩地卡韦敏感。

进行免疫抑制治疗或细胞毒化疗的乙肝携带者的抗病毒预防治疗20%至50%的进行免疫抑制治疗或肿瘤化疗,特别是应用皮质类固醇的乙肝携带者出现HBV复制再活动和肝炎爆发,少数可见肝脏失代偿。与历史对照相比,拉米夫定治疗能够降低肝炎爆发的发病率和严重程度、改善存活率。

监测慢性HBV感染患者的建议

(1)ALT水平升高、代偿性肝病的HBeAg阳性患者应观察3至6个月,判断治疗前是否出现HBeAg至HBe抗体的自发性血清转化(III)。

(2)符合慢性乙肝诊断标准(血清HBVDNA>105copies/mL、转氨酶水平持续或间断升高)的患者应进一步采用肝脏活检进行评价(III)。

(3)由于肝病可在静止多年后活动,无活动乙肝表面抗原(HBsAg)携带者应每6至12个月定期监测肝脏化学指标(III)。

当前的慢性乙肝治疗措施的长期效果有限。因此,开始治疗前需要详细权衡患者的年龄、肝病严重程度、应答的可能性、潜在的不良反应和并发症。

除了具有禁忌症或曾对具体治疗无应答的患者,代偿性肝病患者可采用IFN-α、拉米夫定、阿德福韦中的任何一种作为初期治疗。IFN-α的优点包括疗程有限、应答更持久、无耐药性突变。IFN-α的缺点是费用和不良反应。

拉米夫定更经济(如果只给药1年)、耐受性更好,但应答的持久性差、长期治疗与抵消初期效果、甚至加重一些患者肝病的耐药性突变的危险性升高相关。

阿德福韦的主要优点包括它对抗拉米夫定耐药性突变的活性、初期治疗期间的阿德福韦耐药性突变率很低。阿德福韦的费用显著高于拉米夫定,仍需研究阿德福韦的应答持久性、长期安全性和耐药危险性。

全部三种药物均被FDA批准用于一线治疗。选择哪种抗病毒药物作为一线治疗时,不应只考虑长期安全性和效果,还应考虑药物、监测、就诊的费用和患者与供应商的选择。[

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