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卵巢疾病的遗传学基础

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日期:2009-2-27 来源:景天阁·健康资讯
内容提示:肿瘤的遗传易感性遗传因素在肿瘤发病过程中的作用非常重要,但遗传性肿瘤并不多见,更多的只是遗传肿瘤的易感性。肿瘤的遗传易感性是由特定的基因——染色体组合,即“易感基因”决定的,这些易感基因和它们发挥作用的机制还不很清楚,但一些事例表明它们可能通过细胞的生化、免疫和分裂机制促进肿瘤的发生。芳烃羟化酶可活

肿瘤的遗传易感性遗传因素在肿瘤发病过程中的作用非常重要,但遗传性肿瘤并不多见,更多的只是遗传肿瘤的易感性。肿瘤的遗传易感性是由特定的基因——染色体组合,即“易感基因”决定的,这些易感基因和它们发挥作用的机制还不很清楚,但一些事例表明它们可能通过细胞的生化、免疫和分裂机制促进肿瘤的发生。

(1)酶活性异常:酶活性的异常可以影响致癌化合物在体内的代谢和灭活。芳烃羟化酶可活化体内多种致癌的多环芳烃促进肿瘤发生,这种酶的可诱导性在人群中是多态的,并按常染色体显性遗传。另一方面,酶的缺乏也可以导致对肿瘤的易感状态,DNA修复酶的缺陷就是着色性干皮病患者易患皮肤癌的重要原因。

(2)遗传性免疫缺陷:机体正常的免疫监视系统不仅能抵御外来抗原的侵入,同时也能识别成为“异己”的突变细胞并加以排斥;但免疫缺陷却使突变细胞得以逃脱监视而发展成肿瘤。许多免疫缺陷患者都有易患肿瘤的倾向。例如,婴儿型无丙球蛋白血症患者易患白血病和淋巴系统肿瘤。

(3)染色体病:先天愚型患者急性白血病发生率比正常人群要高15~18倍,两种疾病可能有共同的发病机制,即细胞分裂机制的紊乱。

除此而外,现今已知的至少有200余种单基因决定的性状或疾病具有不同程度的易患肿瘤倾向,这类疾病可统称为遗传性癌前疾病。

肿瘤和染色体异常

1.肿瘤的染色体数目异常

肿瘤细胞多数为非整倍体,有两种情况:①近二倍体,包括超二倍体和亚二倍体。比较常见的是8、9、12和21号染色体的增多或7、22和Y染色体的减少;②染色体数成倍增加(3倍、4倍)的高倍体,但通常倍数不完整,故称为高异倍性。多数实体瘤染色体数在二倍体上下或在3~4倍数之间,癌性胸腹水的染色体数变化更大。

肿瘤染色体数目异常的另外一个特点是,即使在同一个肿瘤中,各瘤细胞的染色体数目也不相同,甚至差异较大,但大多数肿瘤都可以见到一、二个干系,干系细胞的百分比并不固定。

2.肿瘤的染色体结构异常现今在56种人类肿瘤中已发现3152种染色体结构异常。结构异常的染色体又称为标记染色体,分为两种:一种是非特异性的,只见于少数肿瘤细胞,对整个肿瘤不具有代表性;另一种是特异性的,经常出现在某一类肿瘤,对该类肿瘤具有代表性,如ph染色体和14q+染色体两个高度特异的标记染色体。还有一些标记染色体和染色体结构异常不是某一种瘤所特有,如巨大亚中着丝粒染色体、巨大近端着丝粒染色体、双微体、染色体粉碎化等。另外,在人类染色体上还有一些易发生断裂的部位,称为可遗传的脆性部位。其中一些与染色体异常的断裂点或已知癌基因的部位一致或相邻,它们与肿瘤的关系尚待阐明。

肿瘤发病的遗传机制

1.体细胞突变

肿瘤可以看作是在个体对肿瘤的遗传易感性的基础上,致癌因子引起细胞遗传物质结构或功能异常的结果。这种异常大多数不是由生殖细胞遗传得来的,而是在体细胞中新发生的基因突变所致,发生突变的癌前细胞在一些促癌因素作用下发展为肿瘤。因此,目前认为多数肿瘤是一种体细胞遗传病。自然界中,基因突变是经常发生的。如果突变发生在与细胞增殖有关的基因,就可能导致细胞摆脱正常的生长控制而表现出恶性细胞表型。许多致癌物都是致突变物,大多数都能引起可以修复、也可以导致细胞死亡的DNA损伤。如果DNA修复不正常,细胞继续存活,就成了潜在的癌细胞。

(1)单克隆学说:既然肿瘤是体细胞突变的结果,那么肿瘤应该是起源于单个突变细胞,因为许多肿瘤的瘤细胞群都具有相同的染色体畸变和同工酶。

(2)二次突变学说:一些细胞的恶性转化需要两次或两次以上的突变。第一次突变可能发生在生殖细胞或由父母遗传得来(合子前突变),也可能发生在体细胞。第二次突变则均发生在体细胞本身。二次突变学说对一些遗传性肿瘤的发生做出了很好的解释。

(3)基因外调节学说:一些学者认为,体细胞癌变并不一定有基因的结构性改变。当基因以外的物质或因素如蛋白质、RNA、生物膜发生了改变,这些改变又能使与细胞生长、分化有关的基因异常地关闭或启动表达,这样的细胞就有可能转化为癌细胞。近年来的研究表明,基因的修饰如甲基化也能影响肿瘤相关基因的表达,从而促进细胞的转化。

2.癌基因学说与肿瘤发生相关的基因有两大类:一类称为癌基因;另一类称为肿瘤抑制基因或抑癌基因、抗癌基因。癌基因和肿瘤抑制基因的作用正好相反,它们的异常或增强细胞的生长和增殖,或去除正常的生长抑制与分化,结果都会导致肿瘤发生。另外,还有一些与肿瘤转移有关的基因,包括促进和抑制肿瘤转移的基因。

(1)癌基因:近些年来,在致瘤病毒、人体和动物肿瘤中都发现了能导致细胞恶性转化的核酸片段,即癌基因。来自病毒的称为病毒癌基因。来自细胞的称为细胞癌基因或原癌基因,它们具有转化的潜能,可被激活成为癌基因。后来发现从酵母菌到人类的正常细胞几乎都有与细胞癌基因或原癌基因相类似的片段。

1)癌基因的功能和分类:已知的原癌基因已近100种,其中许多已经定位到不同的染色体区带。这些基因通过其编码的生长因子、生长因子受体、或蛋白激酶而在生长信号的传递和细胞分裂中发挥作用,或通过编码的DNA结合蛋白而参与基因的表达或复制的调控。原癌基因在个体发育或细胞分裂的一定阶段十分重要,但在个体发育成熟后或平时却不表达或表达受到严格控制。当其发生突变或被异常激活、产生的癌蛋白在质和量上异于正常时就可能导致细胞发生恶性转化。

2)癌基因的激活:包括突变激活和易位激活。

突变激活体细胞内的原癌基因可以通过点突变而成为癌基因,产生异常的基因产物;也可由于点突变使基因摆脱正常的调控而表达。因此,突变激活又称为激活的质变模式。

易位激活染色体易位是癌基因激活的另一种形式。易位导致癌基因的重排或融合,产生异常的蛋白质而使细胞转化。原癌基因通过易位插到强有力的启动子附近或外来的DNA插入也可以导致激活。另外,基因的倒位也可使原癌基因激活。

3)癌基因扩增:原癌基因还可以通过自身的扩增而过度表达。在肿瘤细胞,尤其是来源于胚胎神经组织的肿瘤细胞中有时见到的双微体和染色体上的均染区就是原癌基因DNA片段扩增的表现。

(2)肿瘤抑制基因:又称为抑癌基因或抗癌基因。它们的功能是抑制细胞的生长和促进细胞的分化。当两个等位基因都因突变或缺失而丧失功能,即处于纯合失活状态时,细胞就会因正常抑制的解除而恶性转化。现今在不少的肿瘤中已经证实了相应的抑制基因的存在、缺失及其在肿瘤发病中的作用,这些肿瘤在临床上都呈常染色体显性遗传方式。尽管从基因水平上看它们都是隐性遗传,即两个等位基因均有突变方能使细胞恶性转化,如Rb和p53基因。然而并非所有抑癌基因都必须在两个等位基因都丧失功能的情况下才导致肿瘤的发生。现已知ApC基因是以显性形式起作用的,即丢失一个等位基因也可致病,换言之保留单个正常抑癌基因的产物尚不足以抑制癌的发生。

肿瘤发生是一个多阶段的过程,通常涉及到多个基因。在肿瘤发生发展过程中既有肿瘤抑制基因的丢失,也有癌基因的活化,而且活化或丢失的基因不只是一种。以结肠癌为例,在家族性结肠腺瘤发展成为结肠癌的过程中存在ms癌基因和p53、。ApC和MCC等几个抑癌基因的异常。这些基因改变中的任何一种如果是遗传性的,就构成了对该肿瘤的家族性易感性的基础。

(3)肿瘤转移基因和转移抑制基因

1)转移基因:一些编码细胞表面受体分子的基因可能和瘤细胞的转移有关,如层粘素受体、整合素(integrins)。瘤细胞能够分泌一些蛋白质,如Ⅳ型胶原酶能降解基底膜中的相应成分,增加瘤细胞侵袭基底膜的能力。另一类在肿瘤细胞中表达增高的生物活性因子,如自分泌移动蛋白、胰岛素样生长因子I和Ⅱ,能促进细胞伪足的形成和能动性的提高。此外,许多癌基因转染培养中的细胞后可增强细胞的浸润和转移能力。

2)转移抑制基因:一些基因能提高瘤细胞的抗原性,如主要组织相容复合体(MHC)中的某些抗原具有强大的免疫原性,能增强自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞对瘤细胞的杀伤效应,降低其转移能力。一些基因编码的蛋白酶能够直接或间接地抑制促进转移的蛋白质,如金属蛋白酶组织抑制因子基因编码的一种糖蛋白和与转移密切相关的胶原酶结合后可降低瘤细胞的活性,减低其侵袭和转移能力。nm23基因的表达与肿瘤的转移密切相关,它编码的l7kd的蛋白质在有转移的乳腺癌中表达高,而在无转移的肿瘤组织中表达低,表明nm23可能是一种肿瘤抑制基因,它的产物可能通过影响细胞的运动结构,或与DNA结合、调节基因活动而发挥作用。

除肿瘤细胞外,受体细胞的一些基因在转移灶生成中也具有一定作用。由此可见,转移基因、转移抑制基因和宿主有关基因的表达最终决定了肿瘤的转移。

综上所述,肿瘤的发生发展是一个复杂的生物学过程,它是细胞遗传物质异常的结果,同时也涉及机体的内环境的各种因素,包括机体的免疫能力、各种生长因子和生物活性物质,这些都是基因表达的结果。因此,可以认为肿瘤是一种主要是体细胞基因突变引起的遗传病,其中癌基因和抑癌基因的异常起着关键的作用。

髀瘤遗传学常用的研究方法

1.细胞水平

(1)血、组织细胞培养,进行染色体核型分析。

(2)细胞培养后制备染色体标本片,然后采用同位素、生物素、地高辛或酶等标记的DNA探针直接进行原位杂交。

2.分子水平

(1)基因克隆:基因克隆是将包含目的基因的外源性DNA与DNA

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