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HBeAg阴性慢性乙型肝炎的诊断与治疗

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日期:2006-11-30 来源:景天阁·健康资讯
内容提示:当HBeAg转为阴性或同时伴有抗-HBe转阳(俗称小三阳)时,往往伴有病毒载量的下降和肝功能的好转。但也有一些病人在出现HBeAg转阴后仍然保持病毒的活跃复制,病毒的载量和肝脏的炎症活动度仍然很高,这类病人即称为HBeAg阴性慢性乙肝。 HBeAg阴性慢性乙肝的定义为:①HBsAg阳性>6个月,H...
HBeAg是乙肝病毒复制的指标,其阳性(俗称“大三阳”)提示乙肝病毒复制活跃,病毒载量高。当HBeAg转为阴性或同时伴有抗-HBe转阳(俗称“小三阳”)时,往往伴有病毒载量的下降和肝功能的好转。但也有一些病人在出现HBeAg转阴后仍然保持病毒的活跃复制,病毒的载量和肝脏的炎症活动度仍然很高,这类病人即称为HBeAg阴性慢性乙肝。

HBeAg阴性慢性乙肝的定义为:①HBsAg阳性>6个月,HBeAg阴性≥6个月;②HBVDNA阳性(任何非扩增法)或定量>105拷贝/ml;③有肝损伤的证据,ALT>2×ULN至少1次,或>1.5×ULN间隔2个月或以上至少2次;④肝组织学检查有乙肝相关的中、重度炎症坏死;⑤排除合并其他嗜肝病毒感染、嗜酒、使用肝毒性药物、自身免疫性肝病或代谢性肝病等。

HBeAg阴性慢性乙肝分布于世界各地,但其发病率不同。发病率最高的是地中海地区,约占全部乙肝病毒感染者的80%~90%,亚洲地区次之,约占30%~50%,我国约占35%,北欧地区和美国约占10%~40%。近年来世界各地HBeAg阴性慢性乙肝的发病率有增加趋势,值得我们注意。

注意与HBsAg非活动性

携带状态相鉴别

发生机制

与前C区、BCp突变有关

HBeAg阴性慢性乙肝的发生机制主要与HBV基因前C区或C区启动子的基因突变有关。最常见的前C区突变是核酸链第1896位(第28位密码子)由G突变为A,即由原来的TGG突变为TAG,而后者是蛋白翻译的终止密码子,因此TAG的形成导致前C区的蛋白翻译停止,HBeAg不能产生。前C区的突变还与病毒的基因型有关,B、D、E、G及部分C型容易发生前C区1896位的单个核苷酸的点突变,形成终止密码子。我国以B、C型为主,因此容易发生前C区突变。

核心启动子突变主要是基础核心启动子(BCp)的突变,常见的是A1762T和G1764A的联合突变,可导致前C区mRNA的合成障碍,使HBeAg的产生下降70%,病毒复制增加,并同时使宿主的免疫功能增强。BCp的突变也可以同前C区1896位的突变一起发生。BCp突变的发生率也与病毒的基因型相关,如基因A、B、C、D型均常见BCp突变。BCp的突变不影响前基因组RNA的转录,也不影响核心蛋白和聚合酶蛋白的翻译。

以前的报道认为,前C区1896位的终止突变可导致暴发性肝炎的发生,但近年更多资料证实,单纯的1896位突变并不增加病毒的复制和疾病的进展,因此有人将1896位的终止突变称为“无辜旁立者”。只有当前C区终止突变合并C区突变时才导致病情加重和病毒复制的增加。而BCp突变则与疾病的进展密切相关。多数资料证实,BCp突变后,DNA复制增加。慢性乙肝、肝硬化和肝癌患者中88%~100%有BCp突变。有报道发现,在HBeAg阴性慢性乙肝和非活动性HBsAg携带者之间,前C区和C区启动子的突变率无显著差异。肝细胞癌(HCC)更多见于HBeAg阴性慢性乙肝患者,有C区启动子突变者的HCC多于无突变者。

坚持长期治疗

在慢性乙肝的抗病毒治疗过程中,一般以HBVDNA转阴或下降、HBeAg转阴或转换、ALT复常作为治疗的终点指标,达到该指标后停止治疗复发率较低。但HBeAg阴性慢性乙肝的观察指标只有HBVDNA和ALT,这两个指标容易达到但也容易复发。HBeAg阴性慢性乙肝病情重,进展快,治疗应积极,疗程应相对较长。目前获批准治疗慢性乙肝的药物都可以用来治疗HBeAg阴性慢性乙肝,主要有干扰素、拉米夫定和阿德福韦。这些药物都有一定疗效,但停药后有较高的复发率,因此最好的方法是延长治疗时间,即长期治疗。

1.α-干扰素


此外有较多文献表明,干扰素治疗可减少肝硬化的发生,或减少肝硬化合并症的发生,降低HCC发生率,有报道显示,干扰素治疗应答者中的HCC发生率为2.9%,复发和无应答者则为8.7%。干扰素治疗后复发的患者中,有些可能再次出现病毒的清除并伴有生化学的改善,因此对于停药后复发的病例要加强随访。


2.拉米夫定


拉米夫定可以快速抑制HBVDNA的复制,且服用方便,无明显毒副作用,对HBeAg阴性慢性乙肝有较好的近期疗效,但疗程较短(<2年)时易复发导致疗效下降。延长疗程可能增加疗效,但由于拉米夫定长期应用时病毒的耐药突变率快速增加,导致疗效下降。有作者报道,656例HBeAg阴性慢性乙肝和肝硬化病人,平均用拉米夫定治疗23.5个月。93.9%的病人出现生化学应答。在已经出现病毒学应答的患者中,33.9%出现病毒反弹伴ALT升高,这些患者97%发生了YMDD突变。出现治疗应答的患者在治疗1年时88.6%可维持疗效,治疗2年时疗效降为63.3%,3年时为48%,4年为39%,在持续治疗的情况下疗效的逐渐降低与YMDD突变的发生直接相关。因此在出现拉米夫定耐药突变后应及时更换为其他有效的抗病毒治疗以维持疗效。但如果在拉米夫定长期治疗中未发生耐药,则患者往往会有很好的疗效。


3.阿德福韦


阿德福韦为嘌呤类核苷酸类似物,对乙肝病毒有较强的抑制作用。其特点主要有:对拉米夫定耐药病毒株(YMDD突变株)有较强的抑制作用,与拉米夫定无交叉耐药;长期用药不容易发生耐药突变,3年的耐药突变率<6%。阿德福韦可用于对拉米夫定耐药的患者,也可用于初治的HBeAg阴性慢性乙肝病人,尤其适合长期治疗的患者。
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