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成纤维细胞生长因子信号分子的结构和功能

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日期:2006-11-29 来源:景天阁·健康资讯
内容提示:早期研究使用的成纤维细胞生长因子(FGFs)主要来自牛脑和脑垂体的提取液,是大约150个氨基酸结构的酸性或碱性成纤维细胞生长因子(aFGF:FGF1或bFGF:FGF2)。其后分离的癌基因产物的细胞增殖因子与上述FGFs结构类似,也被分类在FGFs家族,并依次命名为FGF3~9〔1〕。目前已发现23种FGFs。现主要就多能FGFs结构和相关..

早期研究使用的成纤维细胞生长因子(FGFs)主要来自牛脑和脑垂体的提取液,是大约150个氨基酸结构的酸性或碱性成纤维细胞生长因子(aFGF:FGF1或bFGF:FGF2)。其后分离的癌基因产物的细胞增殖因子与上述FGFs结构类似,也被分类在FGFs家族,并依次命名为FGF3~9〔1〕。目前已发现23种FGFs。现主要就多能FGFs结构和相关功能机制的研究进展进行综述。

1发现和鉴定新的FGFs结构

FGFs作为细胞间信号分子在胚胎发生和分化过程中起重要作用。FGFs是由约150~200氨基酸组成的多肽,相互之间的氨基酸序列有20%~50%是相同的〔2,3〕。其中心区域有大约120个氨基酸序列存在高度的同源性(30%~70%)。利用该区域的同源性,以人、小鼠或大鼠cDNA和基因组DNA为模板、采用同源序列pCR法进行新FGFs基因检测。当然,还可以采用T7噬菌体cDNA显示法鉴定新FGFs。FGFs受体(FGFRs)是典型的膜结合酪氨酸激酶型受体。将FGFRs的胞外结构域在杆状病毒群(baculovirus)表达株表达,制成重组的细胞外结构域(可溶性FGF受体)。进而利用可溶性FGFRs与配体结合的特性,通过T7噬菌体cDNA显示法对互补cDNA文库进行筛选。

通过同源序列pCR法,已经发现了6种新的FGFs基因(FGF10、FGF16、FGF17、FGF18、FGF20、FGF21)〔4〕。虽然T7噬菌体cDNA显示法能获得较多的阳性克隆,但不能确认是新发现的FGFs。随着人类基因组结构的解析及其DNA数据库被公开,通过基因检索进而又发现3种新的FGFs基因(FGF19、FGF22、FGF23)〔5,6〕,并发现FGF-22mRNA选择性表达于皮肤毛囊的内毛根鞘〔7〕。加上在探索视网膜特异性表达基因的过程中所发现的4种新的FGFs基因(即FGF11、FGF12、FGF13和FGF14)〔1〕,以及McWhirter等〔8〕在探索嵌合体同源结构域癌蛋白(chimerichomeodomainoncoprotein)E2A-pbx1下游目标过程中发现的FGF15,迄今共鉴定出23种人或鼠FGFs。但是人FGF15和小鼠FGF19尚未被证实。人FGF19与小鼠FGF15显示很高的同源性(约50%),且这两种基因都跟FGF3、FGF4基因的染色体邻接〔3〕,由此推断人FGF19是小鼠FGF15的相同体。由于人与小鼠其他FGFs结构之间的同源性达90%以上,因而除非FGF15和FGF19在进化过程中意外地发生大的变异,否则两者将伴随着进化过程而逐渐消失。

2FGFs家族成员和基因定位

在人类的FGFs中,能细分出FGF7、FGF10、FGF22和FGF9、FGF16、FGF20等许多亚科(subfamily)。FGFs亚科与各染色体定位之间无明显的相关性,人类FGFs基因多数散在分布于全基因组中。但也有一些FGFs基因在基因组上形成群落,如FGF3、FGF4和FGF19位于染色体11q13,FGF6、FGF23位于染色体13p13,而FGF17、FGF20则位于染色体8p21-p22相互邻接位置上。由此推断FGFs基因家族是在进化、复制和易位等复杂过程中形成的〔1〕。人类FGFs基因的翻译区域多数由3个基因构成相似的外显子(exon)构成。但在FGF11~14的翻译区域是由5个外显子构成的〔3〕,FGFs基因翻译区域的大小约5~100kb。此外,部分FGFs可通过机制不清的选择性剪接(alternativesplicing)形成FGFs亚型。

FGFs可以分为几个亚组,FGF10和FGF7同属于角朊细胞生长因子(KGF)组。除了FGF15外,以22种人类FGFs氨基酸序列的中心区域为基础制成以上进化系统树(FGF15使用小鼠的氨基酸序列)。树中横线显示氨基酸序列偏离程度,箭头所指为人类FGFs在染色体上的位置〔3,6〕(注:人类FGF15基因和FGF16基因位置未确定)。

多数FGFs(FGF3~8、10、15、17~19、21~23)的N末端具有典型的信号序列分泌蛋白。然而FGF19、FGF16和FGF20虽然没有明确的信号序列却能高效地分泌到细胞外〔3〕。FGF1和FGF2也缺乏信号序列和正常的分泌途径,却能出现在胞外基质,推测两者可能来自受伤的细胞,或者通过与内质网-高尔基体通路不同的细胞脱颗粒机制进行释放。此外,FGF11~14没有信号序列,认为这些FGFs被储留在胞内〔1〕。

FGFs不仅存在于脊椎动物体内,也存在于无脊椎动物体内。通过基因组的解读,在果蝇和C.elegans分别找到1种FGF(branchless)〔1〕和2种FGFs(egl-17和let-756)〔9〕,斑马鱼(zebrafish)有4种FGFs(FGF3、8、17、18),爪蟾(xenopus)则有6种FGFs〔(FGF(i)、(ii)和FGF3、8、9、20〕,鸡有7种FGFs(FGF2、4、8、12、14、18、19),然而在E.coli和S.cerevisiae等单细胞生物中未检到FGFs,显示FGFs家族成员在向脊椎动物进化的过程中呈现增加的趋势〔3〕。

图1是FGFs家族进化树及其基因定位〔1,3,6〕。FGFs可以分为几个亚组,FGF10和FGF7同属于角朊细胞生长因子(KGF)组。除FGF15外,以22种人FGFs氨基酸序列的中心区域为基础制成该进化系统树(FGF15使用小鼠的氨基酸序列)。横线显示氨基酸序列偏离程度。箭头所指为人FGFs在染色体上的位置〔3,6〕(注:人FGF15基因和FGF16基因位置未确定)。

3FGFs基因敲除(KO)与功能解析

目前已经报告11种FGFsKO小鼠,其表型多种多样(表1)。FGF1和FGF2因广泛表达于胚胎和成体组织器官,并因参与组织器官修复而倍受关注〔10〕,但在其基因敲除小鼠身上不是完全正常就是仅有轻微异常。此前曾推测,FGF1和FGF2KO小鼠几乎不发生异常的原因可能与两者结构和生物活性类似、可相互弥补对方的功能缺失有关,然而在FGF1/FGF2双KO小鼠依旧显示轻微的异常〔11〕。因此,需继续加强FGF1和FGF2的生理功能的研究。此外,FGF4,FGF8,FGF9和FGF10KO小鼠会导致胚胎死亡或出生即刻死亡。通过这些FGFsKO小鼠的表型的解析,将逐渐明确FGFs作为形态发生因子的重要性〔3〕。在所有FGFs中,FGF10是广泛作用于上皮细胞(无论在外胚层上皮还是在内皮层上皮)重要的间质调控因子,在胚胎多种组织或器官发生中起着不可或缺的作用(表2)。FGF10KO小鼠不仅不能形成四肢、肺、甲状腺、胸腺、垂体前叶和下颌下腺,还导致牙齿,肾脏,胰腺等器官的发育不全〔1〕。已知FGFR2b的配体有FGF1、FGF7、FGF10,但FGF1和FGF7KO小鼠表型正常或只有轻微异常(表1),而FGFR2bKO小鼠〔12〕表型与FGF10KO小鼠表型又非常相似(表2),从而推断FGF10是FGFR2b的主要配体,充当上皮-间质相互作用的重要信号,是多种器官发育必需的形态发生因子。

4FGFs作用机制及其影响因素

4.1FGFs的信号通路:FGFs与存在于细胞表面的FGFRs结合,将信号传递到胞内。FGFRs有4种基因型(FGFR1~4),同是一种跨膜蛋白质,主要由3个部分组成:即胞外段、跨膜区和胞内段。胞外段为配体结合区,包括2个或3个免疫球蛋白样功能区。根据FGFRs选择性拼接的差异,目前已知存在7种受体蛋白的亚型结构〔15〕。如FGFR1有FGFR1b,1c,2b,2c,3b,3c,47种〔2〕,各自均有不同的配体特异性。同样FGFR2也可产生FGFR2-Ⅲb和FGFR2-Ⅲc两种受体亚型。FGFR2-Ⅲb主要在上皮细胞中表达,FGFR2-Ⅲc主要在间质细胞中表达。间质细胞表达的FGF7和FGF10能特异性地激活FGFR2-Ⅲb,而FGF2、FGF4、FGF6、FGF8和FGF9则特异性激活FGFR2-Ⅲc,这种结合的特异性与细胞膜环境和硫酸乙酰肝素有关〔16〕。其中,FGF10与FGFR2Ⅲb有较高的亲和力,是特异性配体。当FGFR2胞外段发生点突变(S252W)时,促使FGF7和FGF10激活FGFR2-Ⅲc和FGF2、FGF6、FGF9激活FGFR2-Ⅲb,导致表达这些配体的细胞自分泌信号激活。

与多数生长因子受体一样,FGFRs都是酪氨酸激酶型受体,在与配体结合后发生二聚体化,从而激活酪氨酸激酶,在激活Shc/Frs-Raf/MApKKK-MApKK-MApK通路的基础上,通过大量释放磷脂酶C(pLC)、蛋白激酶C(pKC)、磷脂酰肌醇3-激酶系统(Ip3K)和Ca2+,向细胞内传递信号〔2,17〕。目前,对细胞内FGF-FGFR系统下游其他信号的传递作用仍所知甚少,有待研究揭示。

4.2胞外基质对FGFs的调节作用:FGFs与肝素和硫酸肝素等酸性多糖结合〔13〕。这些酸性多糖不仅能提高FGFs的热稳定性和对蛋白酶解(proteolysis)的抵抗性,也能起到浓集和释放FGFs等作用。最近研究显示,FGFs与酸性多糖结合可提高与FGFRs的亲和力和稳定性。而且,通过结构研究,已经明确了FGFs与FGFRs和酸性多糖的结合部位〔18〕。目前已知23种FGFs均分别作用于硫酸乙酰肝素(HSpG)链的不同特异性部位,并通过选择性形成FGFRs-FGFs-HS(硫酸乙酰肝素)复合体以调控生长因子浓度及其信号传递,由此证实酸性多糖是FGFs信号的必需因子。

4.3FGFs拮抗剂的调节:属于Wnt、Bmp和Hedgehog家族等分泌性信号分子存在分泌性拮抗剂,通过信号和拮抗剂的双调节(dualregulation)作用精细而巧妙地控制各自的信号系统〔19〕。最早被确认的FGFs拮抗剂是来自果蝇的sprouty(spry)。起初曾认为spry是一种分泌性信号,其后的研究证实spry是一种与细胞膜内侧结合的胞内蛋白质,spry通过阻碍Ras信号传递来阻断FGFs信号〔20〕。随后,spry也在脊椎动物得到确认。研究显示,spry表达受FGFs信号的诱导,如肢芽形成区域spry过表达将阻碍肢芽形成〔21〕。

5结语

庞大的FGFs家族成员是对多种细胞显示多样生理和(或)药理作用的多能信号分子〔2〕。随着FGFs基因组工程的完成和蛋白组工程(结构、功能和作用机制)的研究深入,作为细胞增殖因子、血管形成因子、神经营养因子、形态发生因子、组织修复-再生因子的FGFs,有望在发育学、生理学和临床药理学方面作出贡献。

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