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大肠癌mdr1基因研究进展

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日期:2006-11-22 来源:景天阁·健康资讯
内容提示:肿瘤多药耐药(MDR,multidrug resistance)是指肿瘤细胞对分子结构不同作用机制各异的抗肿瘤药物产生交叉耐药。MDR是肿瘤化疗取得成功的一大障碍。现已证实,MDR主要是由mdr1基因编码的Pgp(P-glycoprotein)引起的,Pgp是一种能量依赖性药物输出泵,将细胞内药物泵至细胞外,降低细胞内药物蓄积,导致化学治疗的效果下...

肿瘤多药耐药(MDR,multidrugresistance)是指肿瘤细胞对分子结构不同作用机制各异的抗肿瘤药物产生交叉耐药。MDR是肿瘤化疗取得成功的一大障碍。现已证实,MDR主要是由mdr1基因编码的pgp(p-glycoprotein)引起的,pgp是一种能量依赖性药物输出泵,将细胞内药物泵至细胞外,降低细胞内药物蓄积,导致化学治疗的效果下降乃至消失。本文就近年来大肠癌mdr1/pgp的研究进展作一简要综述。

MDR表型的肿瘤细胞常有mdr1基因过度表达。mdr1基因是一组基因家族的成员,该家族中共有5个成员,其中3个存在于仓鼠(pgp1,pgp2,pgp3)和小鼠(mdr1,mdr2,mdr3),只有2个见于人的细胞(mdr1,mdr3),已知人的2个基因中仅mdr1与MDR有关,这些mdr基因编码的蛋白质具有类似结构和75%~85%的同源氨基酸。人的mdr1基因位于7q21.1带330kb之中。mdr1cDNA核酸序列分析显示该cDNA含4669kb,第179至第3840bp之间为可读区,起始密码为ATG,编码一含有1280个氨基酸的跨膜糖蛋白即pgp[2]。

pgp分子量为170KD,故又称p-170,其蛋白质部分为140KD,糖部分为30KD。由几乎相等的两半部分组成,各具有相似的氨基酸序列。每侧都有一个疏水区和一个亲水区,疏水区各有成对排列的6个穿膜区,亲水区具有细胞转运蛋白的同源序列和ATp结合位点。ATp可与pgp结合,结合位点突变可引起MDR表型丧失。穿膜区之间联连部分的氨基酸大多处于细胞浆内,仅有一小段暴露于细胞表面。蛋白质分子的N侧有10个潜在的N-糖基化位点,其中7个位于膜的胞浆侧估计不被糖基化,另外3个丛集于胞浆外。Kramer等发现用Tunicamgein阻断pgp糖基化可减少MDR表型。现在普遍认为pgp具有膜转运蛋白的功能,在胞浆部分由ATp供能,pgp发生能量依赖性变构,通过跨膜区形成的疏水孔将抗肿瘤药物泵出胞外。但pgp导致MDR的确切机制尚不十分清楚。

mdr1基因/pgp可在正常肝胆管、胰管、小肠、大肠、远曲肾小管及肾上腺中表达。现在普遍认为pgp的生理功能包括防御外源性毒物的侵害、分泌代谢产物、转运糖皮质激素、通过非经典途径分泌多肽(细胞因子)、转运离子及调节细胞体积。文献报道正常大肠粘膜mdr1/pgp的表达率在96%~100%之间。但是人体正常组织器官中mdr1/pgp表达量很低,而MDR表型的肿瘤细胞有mdr1/pgp过度表达。不同组织起源不同种类的肿瘤其mdr1/pgp表达水平不一致,根据其表达水平及频率可将人类肿瘤分为四类,大肠癌位列第一类在未径治疗时表达水平及频率最高组之首,文献报道人大肠癌mdr1/pgp表达率在38%~96%之间。Chin等研究发现mdr1启动子是p53与C-H-ras的靶分子,野生型p53能抑制mdr1基因转录,而突变型p53增强mdr1启动子表达,Ras基因活化及p53基因突变是大肠癌最常见的遗传事件,因而揭示了大肠癌mdr1/pgp高表达的原因。大肠癌pgp的表达还受到器官微环境的影响,Dong等将鼠大肠癌细胞系CT-26注入18周龄的雌BALB/C小鼠,分别制成皮下移植瘤组及肺移植瘤组,注射后7日、14日分别对各组注入阿霉素(DOX)(实验组)及生理盐水(对照组),21日处死,发现皮下瘤组DOX抑制率为80%,肺瘤组几乎为零,肺瘤组mdr1/pgp高表达,具MDR表型,可被异搏定逆转,而皮下瘤组无mdr1/pgp表达。

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