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大肠肿瘤化学预防的研究进展

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日期:2006-11-22 来源:景天阁·健康资讯
内容提示:环氧合酶(COX)是花生四烯酸代谢的限速酶,存在两种同功酶:COX-1和COX-2。COX-2是炎症过程中一个重要的诱导酶,在肿瘤的形成与发展过程中起一定作用。COX-2选择性抑制剂的开发和应用,已成为非甾体类抗炎药(NSAIDs)发展的热点,有望成为大肠肿瘤的化学预防剂。其中Celecoxib已于1998年12月被美国食品与药品管理局批准..

环氧合酶(COX)是花生四烯酸代谢的限速酶,存在两种同功酶:COX-1和COX-2。COX-2是炎症过程中一个重要的诱导酶,在肿瘤的形成与发展过程中起一定作用。COX-2选择性抑制剂的开发和应用,已成为非甾体类抗炎药(NSAIDs)发展的热点,有望成为大肠肿瘤的化学预防剂。其中Celecoxib已于1998年12月被美国食品与药品管理局批准上市,成为目前市场上第一个COX-2选择性抑制剂。

大肠癌是常见的消化道恶性肿瘤,是美国和西方发达国家癌症死亡的主要原因之一。近年来我国的大肠癌发病率和死亡率均呈明显上升趋势[2]。

大肠腺瘤是一种常见的良性肿瘤,发病率随年龄的增长而增加,据尸检资料,70岁的患者可达50-65%。腺瘤虽属良性,但具恶变潜能。当腺瘤增大,绒毛成分增多,或有高度不典型增生时,癌变的发生率增加。许多资料显示,大部分结肠癌来源于腺瘤。腺瘤发展成癌的累积危险率在5、10、20年分别是2.5%、8%、24%。腺瘤切除后大肠癌的发生率减少76%-90%。但腺瘤切除后容易复发,每年复发率约为10%-15%。人们致力于用化学预防方法防治腺瘤的发生,近年来,非甾体类抗炎药(non-steroidanti-inflammatorydrug,NSAIDs)已成为大肠肿瘤化学预防领域的研究热点。

1非甾体类抗炎药对大肠肿瘤的防治效果

流行病学调查、动物实验和临床研究发现NSAIDs能减少人类和实验动物大肠癌的发生率,能减少家庭性结肠息肉病(FAp)患者息肉的数量和大小。回顾性研究中,Kune等在1988年首次对715例服用阿司匹林的患者调查发现,大肠癌的发病率比未服用者下降约50%,相对危险度为0.57(95%CI0.41~0.79)。其它人的研究也发现服用阿司匹林或其他NSAIDs者,患大肠癌的相对危险度较未服用者明显下降,且其下降程度与所服用NSAIDs呈时间和剂量依赖性。Taketo也发现经常服用NSAIDs者发生大肠腺瘤的相对危险度降低(分别为0.66和0.36)。

在用不同的化学致癌剂(二甲基联苯胺、偶氮甲烷)所致的鼠大肠癌模型中,NSAIDs如吲哚美辛、苏林酸、吡罗昔康、阿司匹林等能减少鼠肿瘤的发生和肿瘤的大小。但也有一些研究报道没有观察到NSAIDs有抑制肿瘤的作用。

1983年Waddell等报道了3例FAp结肠次全切除术后患者和1例Gardner综合征患者,用苏林酸治疗1年,他们的结肠息肉几乎全部消失,此后在5年研究中,11例FAp患者使用苏林酸后,息肉消失。当停用苏林酸,息肉又发生,再用苏林酸,息肉又可消失。Taketo等采用交叉对照实验对10例FAp行结肠次全切除术后用苏林酸治疗,息肉的数目和大小明显减少。

2环氧合酶-2与大肠肿瘤

NSAIDs是通过抑制环氧合酶(COX)而抑制前列腺素的合成,起到镇痛、抗炎、抗血栓形成的作用。COX是花生四烯酸代谢的限速酶,它催化花生四烯酸生成前列腺素G2,进一步转变生成前列腺素H2。COX又称前列腺素内过氧化物合酶,或前列腺素H合酶。

COX有两种同功酶,COX-1和COX-2,分别由不同的基因编码,人类COX-1基因位于9号染色体,COX-2基因位于1号染色体。基因结构的不同决定了两者结构与功能的差异。COX-1稳定表达于许多组织中,与多种生理功能有关,传统NSAIDs的毒副使用如胃肠出血、肾脏损害据认为与抑制COX-1有关。COX-2由细胞因子、有丝分裂原等刺激产生,涉及许多炎症反应。随着COX-2选择性抑制剂的开发,为更安全使用NSAIDs提供了可能。

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