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大肠癌的遗传易感性及我国研究简介

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日期:2006-11-22 来源:景天阁·健康资讯
内容提示:基于现代生物学与流行病学的研究,恶性肿瘤为一类细胞遗传学疾病的概念日益明确,它在发生发展过程中受到外界因素的影响,由于遗传背景的差异,客观地形成了某些高危人群或易感人群。在大肠癌的发病学与发病机制的研究中,不同的遗传背景具有不同的易感性,大肠癌的发生是一个多步骤、多基因参与的过程,包括有显性作用的..

基于现代生物学与流行病学的研究,恶性肿瘤为一类细胞遗传学疾病的概念日益明确,它在发生发展过程中受到外界因素的影响,由于遗传背景的差异,客观地形成了某些高危人群或易感人群。在大肠癌的发病学与发病机制的研究中,不同的遗传背景具有不同的易感性,大肠癌的发生是一个多步骤、多基因参与的过程,包括有显性作用的原癌基因及隐性作用的抑癌基因两类。如按其作用功能可归纳为两大类,即与复制信号途径有关的基因以及保证DNA正确复制的基因。归纳分述如下:

一、大肠癌抑癌基因的缺失或突变

抑癌基因的突变,发生癌性生长,在大肠癌的发生发展中,ApC、DCC、MCC及p53等抑癌基因存在缺失,极易受致癌物的打击而为一组易感人群,如在家族性腺瘤性息肉病(FAp)及Gardner综合征(GS)的家系成员中,均可能为潜在大肠癌易感者。干月波等以RFLp-pCR的方法,分析了7个FAp家系的周围血淋巴细胞,发现有一个家系ApC基因1301-1311密码子区域AAAGA片段缺失,引起移码突变。经DNA序列分析证实后,对3例阳性者进行纤维结肠镜检查,发现先证者(46岁,男性)患有结肠癌并伴数百个管状腺瘤,1名24岁女性60?cm肠镜发现8个管状腺瘤,1名22岁男性发现20个腺瘤。故筛选这些有遗传背景的家系人群,可及早发现大肠癌的易感人群,不失为争取早治的有效措施。

二、DNA损伤修复系统缺陷

根据遗传流行病学研究,大肠癌存在家族聚集现象,除FAp及Gardner综合征外,遗传性非息肉病性结直肠癌(HNpCC)约占大肠癌的4%~13%,近年来先后发现有4个基因(hMSH2、hMLH1、hpMS1和hpMS2)与HNpCC有关,与细菌及酵母的错配修复基因同源,故命名为人类错配修复基因。它们的缺失可导致DNA复制错误,碱基对的错配积累而易致癌性转化。经连锁分析,60%的家系与hMSH2基因的异常有关,30%与hMLH1基因有关,各5%与hpMS1、hpMS2基因有关。此外,在散发性大肠癌中MMR基因亦有15%的突变率,但机制尚不明了。袁瑛等筛选了29个韩国HNpCC家系外周血中MMR基因的种系突变发现,32%(8/25)的家系含有突变。综合世界上各研究组的报道,hMSH2和hMLH1基因在西方人中的突变率(62%)高于东方人(36%)。莫善兢等收集了我国的9个HNpCC家系,其分子事件的改变正在研究中。

三、遗传不稳定性与大肠癌的易感性

MMR基因的发现及其与微卫星不稳定、肿瘤易感性的关系,已在大肠肿瘤的遗传学研究中得到了较充分的例证。MMR基因突变使微卫星重复序列的长度和结构改变的修复功能发生障碍,以致产生复制错误,导致表达基因的调节失控,从而发生肿瘤,这已被认为是大肠肿瘤发生一种新的可能机制。据报道,应用各种微卫星探针发现HNpCC家系中RER阳性率高达86%,常见的部位是(CA)n,提示大肠癌发生发展过程中出现频发误差,为微卫星不稳定的特征,为易感人群重要的基础之一。余应年等提出遗传不稳定性可在DNA受致癌物攻击后的相当时间内发生,未受直接攻击的DNA碱基发生突变,即非定标性突变。换言之,受致癌物攻击过的人群,可发生细胞遗传不稳定性,为大肠癌的发生提供了不稳定的基础。

综上所述,遗传背景与外界因素所致遗传不稳定的一组人群,体现了外因与内因的相关性。与遗传明确相关的大肠肿瘤是FAp和HNpCC,它们分别与ApC和MMR基因相关。黄建等对ApC基因与RER的相关性进行了研究,发现RER阳性组ApC基因多见于移码突变,RER阴性组以点突变多见。FAp和HNpCC,它们的分子基础已日渐明朗,这类遗传性或家族性的人群为一组易感癌症人群的概念已被接受,其相关的意义正在进一步研究。

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