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原发性硬化性胆管炎的病因

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日期:2009-02-26 来源:景天阁·健康资讯
内容提示:1、感染因素PSC病因至今未明,感染因素是较早观点之一。见于PSC常伴发炎性肠病(infiamma-(toryboweldisease,IBD),一般报道在70%左右,其中以溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)最多见,克隆氏病较少,认为细菌及其毒素通过炎性蹭肠壁经门静脉至胆管周围而发病。然亦有不支持细菌假说的证据:从未观察到PSC有典型的细菌性

1、感染因素pSC病因至今未明,感染因素是较早观点之一。见于pSC常伴发炎性肠病(infiamma-(toryboweldisease,IBD),一般报道在70%左右,其中以溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)最多见,克隆氏病较少,认为细菌及其毒素通过炎性病变肠壁经门静脉至胆管周围而发病。然亦有不支持细菌假说的证据:从未观察到pSC有典型的细菌性门静脉炎表现;肝门管区少见中性白细胞浸润;未发现细菌性肝脓肿;UC发生pSC者仅占5%[1];不少pSC伴UC者是在确诊pSC数年后发生UC;pSC病变发展不因UC行结、直肠切除治愈而停止。在免疫受损者中,巨细胞病(cytomegalovirus,CMV)可引起硬化性胆管炎,经Mehal等[2]应用敏感的pCR技术检测肝组织,已否定CMV是pSC病因。

2、肠毒素吸收因素如上所述,pSC和IBD密切相关,炎症性肠病作为潜在致病因素早已引起注意。推测炎症肠粘膜屏障通透性增高,细菌内毒素、毒性胆酸吸收增多,激活肝内Kupffer细胞使肿瘤坏死因子(TNF)产生增多,导致类似pSC病理变化的胆管破坏和增生。在动物研究中,许多药物如抗生素、细菌细胞壁成分抗体及肿瘤坏死因子抑制剂可以阻断实验动物的pSC病理变化。对于IBD发病率、发病时间、疾病的严重程度和pSC在时间上不一致问题如:25%pSC患者结肠正常,pSC可发生于结肠病之前,切除结肠后对pSC病程并无影响等,新近有学者提出参与免疫反应的部分淋巴细胞有记忆功能,早期激活后静止下来,以后再遇刺激时启动疾病发生。上述观点虽可解释两者关系的部分矛盾现象,尚无直接证据证明IBD是pSC直接病因,最合理解释是两种不同器官对共同病因的病理生理反应差异。

3、遗传因素pSC在家族成员集中发病现象与HLA密切相关的事实提示遗传因素在pSC发病中的重要作用。与pSC有关的HLA等位基因较多,它们在pSC发生、发展中可能起着不同作用。HLA-B8见于60%~80%的pSC患者,HLA-DRB1*0301和DRw52a可能决定了pSC的遗传易感性[5~7],而DR4的存在是病情迅速恶化的标志。有报道pSC与TNF-α受体基因的多态性有关,TNF-α基因第308位上的碱基G取代A与pSC易感性明显相关。基质金属蛋白酶(MMp-3)的多态性可能同时影响本病的易感性和疾病的发展。另有文献显示MICA-002碱基能明显降低发生pSC的危险性而MICA-008能增加发生pSC的危险性。以上众多的事实提示pSC的发生和发展有其内在的遗传基础。

4、免疫因素目前更看重免疫机制,在细胞免疫方面,发现肝门管区及胆管周围浸润的炎性细胞均以T淋巴细胞为主,门管区多数是具有免疫辅助诱导功能的T淋巴细胞亚型CD4,胆管周围主要聚集有抑制免疫和细胞毒性的另一亚型CD8细胞。正常人的胆管上皮皆由HLA-Ⅰ级抗原表达,研究发现pSC患者的胆管上皮由HLA-Ⅱ级抗原—DR表达,但在部分原发性胆汁性肝硬变(primarybiliarycirrhosis,pBC)及各种原因所致的肝外胆管梗阻者,胆管上皮中也有相同异常发现,胆管上皮的HLA—DR颗粒与pSC发病关系尚不清楚[13]。体液免疫方面的证据多为非特异性:pSC患者血中各种免疫球蛋白水平不同程度升高;抗细胞核因子及抗平滑肌抗体阳性;血液和胆汁中的免疫复合物水平增高及廓清受损;血中多发现抗中性粒细胞浆抗体(antineutrophilcytoplasmicantibody,ANCA)[14,15]。有研究发现,一种仅表位于肝外胆管上皮和结肠上皮的肽类物质,在16例pSC中约2/3的血清检测为阳性,而其他肝病及继发性肝外胆管狭窄者检测均为阴性,其病理生理作用还不清楚[16]。

5、胆管缺血因素胆管缺血可造成缺血性坏死,导致胆管纤维化和硬化,出现淤胆和pSC的影象学和组织学变化,常出现于介入化疗、肝移植和胆囊切除术后。严格意义上讲胆管缺血所致硬化性胆管炎不属pSC范畴。虽然各种致病因子都可能在pSC发病机制中发挥作用,但不同阶段可能有一种或多种因素发挥主要作用。

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