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肺癌生物治疗临床进展

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日期:2008-11-23 来源:景天阁·健康资讯
内容提示:癌基因和抑癌基因在肿瘤发生中起关键性作用,虽对肿瘤发生和发展的认识尚属粗浅,但已引发出许多新思路,如基因置换、阻断异常基因等基因治疗,癌基因指导的酶和(或)药物前体疗法等,均在积极研究中。我国正在发展由美国启动的基因蕊片计划已近完成,这些均为肿瘤生物治疗的发展和临床应用的可行性和可能性,为获得更大成
肿瘤学研究表明,绝大多数肿瘤的发生是由于基因发生体细胞突变。癌基因和抑癌基因在肿瘤发生中起关键性作用,虽对肿瘤发生和发展的认识尚属粗浅,但已引发出许多新思路,如基因置换、阻断异常基因等基因治疗,癌基因指导的酶和(或)药物前体疗法等,均在积极研究中。我国正在发展由美国启动的基因蕊片计划已近完成,这些均为肿瘤生物治疗的发展和临床应用的可行性和可能性,为获得更大成功提供了良好的基础。

1肺癌生物治疗的概况

分子生物学及相应技术发展,冲击着基础医学和临床医学各个领域,利用生物学技术,许多细胞因子被克隆和重组。在所有治疗肺癌的方法中,生物治疗有其独特的优点,有别于手术、化疗、放疗。生物治疗的作用原理是补充增加有杀死、抑制肿瘤的免疫细胞和能力;调节病员自身的免疫机制,提高机体抗肿瘤的免疫能力。生物治疗的毒副反应明显为低,仅在高剂量时有低血压、发热、皮疹、抗原抗体反应等,后者发生率较低。临床上肺癌应用最多的为细胞因子,过继免疫细胞中淋巴活化杀伤细胞(lak)已见有报告。由于生物治疗药物、方法的费用较高,限制了临床研究和应用,无论由个人或国家承担均有一定困难。近年来被人看好的基因治疗,目前对肺癌有针对性的基因尚无确实的武器。此外,基因治疗要在直接接触肿瘤细胞时才能发挥其最佳治疗作用,给药途径也构成临床治疗的一个难题。上述问题将为今后生物治疗的发展研究提供了丰富的内容。

2细胞因子的生物治疗

细胞因子是由机体的免疫细胞和非免疫细胞合成和分泌性分子的多肽类因子,包括淋巴细胞产生的淋巴因子和单核巨噬细胞产生的单核因子。常用于肺癌的细胞因子有:干扰素(ifn)、白细胞介素(il)、肿瘤坏死因子(tnf)和集落刺激因子(csf)等。

2.1干扰素(ifn)临床上肿瘤生物治疗中应用最多的细胞因子是干扰素(ifn),主要在以下几个方面应用:(1)ifn治疗肺癌,有报告nsclc用αifn可获9%的缓解率(rr),中数生存期(mst)为14月。(2)ifn的放疗增敏作用,体外实验中曾发现β-ifn和αifn2b分别对支气管肺癌细胞和sclc细胞株有增强放疗作用,而ifn放疗增敏的临床研究目前尚无定论。mcdonald等氏报告26例行放射治疗的nsclc,在放疗的同时加用βsecifn,结果提示βsecifn有放疗增敏作用,也可能有正常肺组织保护作用。halme氏报告17例sclc,随机研究化疗:化疗+自然αifn:化疗+重组αifn,随机研究结果病变进展(pd)后改用放疗或继续αifn,3组的联合放疗所获的rr·mst和年生存率,三组间均无统计学意义,p>0.05。(3)ifn的化疗增敏研究,体外实验中不论对sclc或nsclc癌细胞,均见αifn有化疗增敏作用,zarogoulidis报告81例初治sclc,经随机分成单用化疗和化疗联合αifn2a两组,化疗8个周期。结果虽未见rr及mst有统计学差别,但从直接数字看均以合用化疗+αifn2a组为佳,尤以cr率较高,提示αifn2a有化疗增敏的倾向,值得进一步研究。(4)i期nsclc术后αifn2a辅助治疗的随机研究:1998年“八五”攻关课题报告,124例行根治手术的i期病员,结果术后化疗与未化疗组的5年生存率无差别,而未化疗组又分为用αifn2b和未经任何治疗,结果发现术后化疗组的长期生存率低于术后用αifn2b≥6月组(p<0.001),而用αifn2b≥6月组与未用治疗及联合αifn2b<6月者相比,αifn2b术后长期注射(>6月)有益于nsclci期根治术后长期生存率(p=0.0497)。

2.2白介素2(il2)近年il2在肺癌生物治疗中尤以nsclc应用较多,分述于下:(1)小细胞肺癌(sclc)体外实验证明,lak细胞对肺癌细胞株有细胞毒作用,特别是sclc株对il-2诱致的细胞毒性最为敏感。曾对癌肿白血病b组(calgb)进行临床研究,24例sclc经cape联合化疗后未能达到全部缓解(cr)者,采用il2后有4例获得cr(占16%),有1例pr,提示il-2对sclc化疗无效者有益。clamon等报道,10例均为初治的广泛期sclc,以il2作为化疗前诱导治疗,但未能获得满意结果。作者认为可能本研究所用之il2剂量不足,建议在化疗作为sclc的诱导治疗下,缩小病变,降低肿瘤分泌的转达化生长因子(tgfb1)水平,继以il2才会发挥细胞因子更大的作用;(2)il2术前应用广泛期肺癌中淋巴细胞减少影响生存期,病变进展与il2缺乏有关,胸部切肺手术可诱发术后淋巴细胞减少,masotti的随机对照研究:为ii、iiia期nsclc进行手术病员共40例,一组在术前4天用重组il2,另一组单行手术,经20个月随访期,两组的无病生存期以用rhil-2为佳。rhil-2的毒性反应易于处理,不影响手术和麻醉。rhil-2术前注射可提高术后血淋巴细胞和t亚群细胞,淋巴细胞于术后3天已明显增高,而cd3+、cd4+、cd4/cd8率及nk细胞均于术后14天增高明显,也可解释rhil2组术后无病生存率较佳的原因,但研究病例数尚少,难以最后结论,但值得进一步研究;(3)广泛期nsclc中il2和联合βifn的应用研究临床前研究观察到il2和βifn为有抗肿瘤活力的生物因子,曾见报告il2治疗广泛期nsclc可获较长生存期。tester报告76例iv期nsclc,随机对照ii期研究,单用il2或联合βifn的效果,结果:全部76例中获4%的rr,全部中数生存期33周,iv级毒性反应分别为7.7%和10.6%。由于本研究尚属进新行中研究,尚未达结论时间,但有积累病例数进一步研究的价值。

2.3胸腺肽α1肺癌的临床应用胸腺肽α1(tα1)是胸腺肽5组(tf5)的主要活性成分,研究表明tα1可以促进t细胞的成熟,增加抗原或有丝分裂原致敏t细胞,分泌α干扰素、γ干扰素、白细胞介素质2(il-2)和白细胞介素3(il-3)等淋巴因子,具有提高细胞免疫功能等重要生物学功能。tα1在肺癌治疗中的临床研究主要对象为非小细胞肺癌(nsclc),其中原因可能和肿瘤发展特性、发病数和对治疗的不同反应有关,小细胞肺癌(sclc)发展快,对化疗、放疗敏感,有效率高,是因为化疗、放疗作用快,而生物治疗的作用较为缓慢,很难起到作用,只有在sclc经多学科治疗成功后仍属无病时采用,以冀抑制复发、转移,达到争取治愈的目的。nsclc生长速度较慢,对化疗药物低敏感,有内存和获得性耐药的癌细胞,同样对化疗、放疗也不如sclc敏感,在血循环、淋巴液中可能存在微转移灶。moody实验发现的tα1可直接抑制非小细胞癌细胞的生长。据此,schulof首先于1985年报告了一个随机研究,42例经放疗后的iii期nsclc,随机分为三组,安慰剂组;tα1常规组;tα1加强组,治疗持续最长为1年,或病变复发。上述三组在治疗后15周时测免疫功能,结果发现用tα1组的t细胞增加,明显较安慰剂组高,用tα1的两组中以tα1加强组为佳。本研究中更引人注目的是tα1组的生存期和安慰剂组相比以tα1组为佳,有统计学意义p=0.009,无病生存期也同样以tα1组为高,p=0.04,但在两组tα1病员间未见生存期的差别。1995年garaci报告一组56例广泛期nsclc用ep方案(vp-16和顺氯氨铂)联合tα1的非随机研究,内24例(43%)达到缓解,其中2例全部缓解(cr),余为部分缓解(pr),中数生存期为12.6个月,化疗后nk细胞活力和淋巴亚型细胞,均以加用tα1组为好,优于单化疗组,无病生存期在病变缓解和稳定病员组分别为7.9个月和6.6个月,缓解者和无效者分别为15.7个月和10个月,具有统计学差异性。salvati等报告了另一个随机研究,共22例广泛期nsclc,单用化疗及化疗后予以tα1组,结果发现以联合tα1组的化疗缓解率、中数缓解期、中数生存期和1年生存率均为高,同时也发现细胞免疫功能cd4+、cd8+和nk细胞在开始治疗2周期后见单化疗组较前减低,单化疗组nk细胞在化疗后11天仍未见回升,而联合化免组未见治疗前后变化,nk细胞在11天后均见恢复,提示tα1可有助于防止化疗后细胞免疫的降低,iii-iv级骨髓毒性明显比化疗组为低。上述3个临床报道可见tα1在广泛期nsclc中有辅助化疗和放疗作用,有助于提高病员细胞免疫功能,可提高生存期和无病生存期,并可明显减少iii-iv级骨髓毒性反应。

2.4造血生成因子造血生成因子可以促进祖细胞增殖、分化为各种成熟细胞,经基因工程产生的集落刺激因子有多种类型,它们不仅调节造血细胞的增殖和分化,且参与血液病细胞生长以及机体抗感染免疫的调节。

2.4.1g-csf(粒细胞集落刺激因子)g-csf能促使骨髓血前体细胞进入周围血,增加骨髓中髓:红细胞比例,能完善血液中颗粒细胞功能及增加数量,在化疗中可减少中性粒细胞降低数和缩短中性粒细胞恢复期,g-csf可加速血前体细胞“反超越”现象。另一个作用机制为近年来被重用的,它能动员干细胞,保护高剂量化疗后常见的骨髓抑制,以免中性粒细胞降低,并作外周血干细胞移植支持用,这样即可提高约3倍化疗剂量,为提高化疗疗效起到较大作用。g-csf的作用几乎仅限于提高中性白细胞数,对红细胞、血小板无影响。g-scf注射后5~7天时第一个白细胞高峰期出现,是将存在于小血管中的中性粒细胞释放到外周血,此后中性粒细胞降低,于10~14天时出现了中性粒细胞的低谷期,在注药后15天,中性粒细胞开始回升,这时才是g-csf对骨髓中特异性地刺激粒细胞定向造血干细胞向中性粒细分化的作用,在第16~21天,外周血中性粒细胞达第二个高峰期,维持时间较长,这对开始下一个周期化疗有益。g-csf在肺癌化疗中的益处,除减轻、缩短白细胞降低程度和时间外,能减少51%的化疗后感染率,也能降低47%抗菌素应用率,住院危险度达1.55。根据g-csf的作用特点,临床上分主动性应用和被动性应用。

副反应有骨疼(1%)、流感症状、发热(1.9%)、恶心和呕吐(0.6%)、头疼(0.4%)、碱性磷酸酶升高(6%),ldh升高(5%),alt和got升高(1.1%)、皮疹(0.95%),在停药或对症处理后能缓解。

g-csf动员干细胞起了重要作用,能保护3倍以上高剂量化疗的顺利完成减少毒性反应和感染机会,称为外周血干细胞移植或支持。上海市胸科医院对19例sclcii-iv期(大部为广泛期),用3倍剂量的化疗,以g-csf皮下注射作为干细胞动员方法,和同时期常规化疗组的20例sclc相比,两组的cr率

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