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胆汁淤积性黄疸的病因及发病机制

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日期:2008-12-30 来源:景天阁·健康资讯
内容提示:胆汁淤积是指胆汁流的减慢或停滞,系由于肝细胞对胆红素排泄障碍或肝内、外胆道梗阻所致。胆汁淤积性黄疸以结合型胆红素增高为主。 胆汁淤积可分为肝内性(intrahepaticcholestasis)和肝外性(extrahepaticcholestasis)o (一)肝内胆升淤积 肝内胆汁淤积是指肝细胞对胆酸摄取、转运和排泄功能障碍,以致胆汁成分(胆盐和胆红素)

胆汁淤积是指胆汁流的减慢或停滞,系由于肝细胞对胆红素排泄障碍或肝内、外胆道梗阻所致。胆汁淤积性黄疸以结合型胆红素增高为主。

胆汁淤积可分为肝内性(intrahepaticcholestasis)和肝外性(extrahepaticcholestasis)o

(一)肝内胆升淤积

肝内胆汁淤积是指肝细胞对胆酸摄取、转运和排泄功能障碍,以致胆汁成分(胆盐和胆红素)在血液中潴留。血清胆盐含量增高,一般伴有黄疸,但也有少数患者不伴有黄疸。胆汁淤积性黄疸患者肝外胆道并无梗阻,但其临床表现酷似阻塞性黄疸。长期持续胆汁淤积者常有皮肤瘙痒及出血倾向,或有黄色瘤及骨病、骨折等。

肝脏病理组织学检查的特征性改变是肝细胞内可见胆色素颗粒或扩张的毛细胆管内出现胆栓。电镜检查可见毛细胆管有不同程度的扩张,毛细胆管的微绒毛变形或减少,毛细胆管周围的致密带或外质层增宽,高尔基器肥大,线粒体嵴弯曲,细胞内出现空泡。

肝内胆汁淤积见于原发性胆汁性肝硬化、病毒性肝炎、酒精中毒、妊娠、缺氧、家族性肝内胆汁淤积、药物(如氯丙嗪、硫脲嘧啶、磺胺类、红霉素、呋哺类、新生毒素、青霉胺、磺胺甲唑、睾酮及其他蛋白同化激素、口服避孕药、保泰松、对氨水杨酸、异烟肼、华法林、丙咪嗪等)、全身感染及全胃肠外营养等。

胆汁生成与以下原因有关:①肝细胞对胆汁酸的摄取;②胆汁酸在肝细胞内转运;③毛细胆管的通透性;④毛细胆管内微胶粒形成。因此,与胆汁生成机制有关的任何因素或多种因素的异常均可导致肝内胆汁淤积。

1.肝细胞膜的Na+-K+-ATp酶Na+-K+-ATp酶是一种膜蛋白,镶嵌于肝细胞膜内,且主要是存在于肝细胞膜的肝窦面及其侧面,与肝细胞摄取胆汁酸有关。Na+-K+-ATp酶可将肝细胞的Na+排出细胞外,同时将细胞外的K+泵入细胞内,从而造成肝细胞膜内外Na+、K+的电化学梯度。由于这种梯度差则使肝窦血中的Na+进入肝细胞,而胆汁酸(其他如C1-、HCO3-及其他阴离子)与Na+属其转运系统,因此在Na+进入肝细胞的同时,胆汁酸也与之耦联地进入肝细胞内。

肝细胞膜为持续移动而又不断更新的超分子复合物结构,由蛋白质-类脂质复合物组成,其中类脂质和胆固醇含量有一定比例,以维持正常的膜微黏度(viscosity)和膜流动性(membraneflow)。肝细胞中类脂质成分和细胞膜的物理特性对Na+-K+-ATp酶的活性影响很大。如果肝细胞中胆固醇含量增加和(或)肝细胞膜的流动性降低,则Na+-K+-ATp酶活性受抑制。例如17-羟化雌激素(特别是炔雌醇)能增加肝细胞膜中胆固醇含量和膜的微黏度,又如氯丙嗪能影响肝细胞膜的流动性,均影响Na+-K+-ATp酶活性而引起肝内胆汁淤积。甲状腺功能减退、内毒素、中毒、缺氧也均可影响Na+-K+-ATp酶活性。

2.胞质状况胆汁酸被肝细胞摄取后,由肝细胞质内Y蛋白及Z蛋白转运至毛细胆管。胞质内的细胞器如线粒体及高尔基器-内质网溶酶体复合装置对胆汁酸的排泄也具有重要作用。胆酸、缺氧、肝细胞损害及淤胆药物均可影响胞质。而发生胆汁淤积。

3.肝细胞骨架由微丝、中间丝和微管构成。微丝中含有肌动蛋白(F和G)以及肌球蛋白。肌动蛋白和肌球蛋白的聚合和解聚影响微丝功能。微丝分布在胞质中,且沿细胞膜及毛细胆管周围更致密,构成毛细胆管周围外质层,并插入毛细胆管微绒毛和连接复合体,因此微丝在胆汁形成中起重要作用。其作用可能为:①维持胆小管结构的稳定性;②调节胆小管管腔大小,是胆小管收缩、舒张的结构基础;③微丝网周期性收缩和舒张,作用类似动力泵以调节胆小管内胆汁流的形成和流动;④微丝镶嵌呈“紧密连接”,从而调节和维持“紧密连接”的通透性。在肝细胞中,中间丝和张力丝为细胞角质蛋白(cytokeratin)。中间丝在细胞角质中形成分支网络,连接细胞内各种细胞器并使之在细胞内定位,且对毛细胆管起支架作用。微管为微管蛋白(α和βtubulin)聚合而成,与维持细胞外形以及与细胞器的分布和移动有关。

微丝、中间丝及微管功能障碍可以引起胆汁淤积。例如在大鼠,细胞松弛素B(cytochalasinB)能导致胆汁流量减少,在电镜下可见肝细胞内微丝解聚,原附着于肝细胞膜上的微丝脱落,毛细胆管扩张以及微绒毛消失。乙诺酮(Norethandrolone)在大鼠也可引起与细胞松弛素B相似的肝细胞超微结构变化。毒蕈素(phalloidin),又称鬼笔碱,能阻止微丝的解聚,氯丙嗪能影响微丝的聚合。而乙诺酮、毒素或氯丙嗓均可在人类引起肝内胆汁淤积。

4.毛细胆管通透性改变毛细胆管通透性增高可由于毛细胆管膜的改变,或由于紧密连接的改变所致。

紧密连接是特殊的膜分化结构,位于相邻肝细胞毛细胆管面的连接处,如同腰带状位于毛细胆管的两侧端。其结构如同质膜构成的索状物,其上紧密排列着膜蛋白颗粒,形成拉链状。紧密连接是肝血窦与毛细胆管间的一个“闸门”,但有漏孔,能选择性地允许水与小分子溶质通过,而阻挡某些大分子通过,所以它是“半通透型”血-胆屏障,对毛细胆管内水和溶质的调节起重要作用。紧密连接的通透性与膜流动性、膜微黏度、离子电荷及毛细胆管内压力等因素有关的微丝与紧密连接相连,所以微丝功能亦影响其通透性。例如,毒蕈素所引起的胆汁淤积就有毛细胆管通透性明显增高和紧密连接的形态学改变。

5.毛细胆管内微胶粒形成障碍胆酸是胆汁淤积的特征性表现,但胆淤并不会造成胆汁流明显的机械性梗阻。在胆汁中胆盐、磷脂和胆固醇以组成微胶粒的形式输送,而多离子聚合物(polyionicaggreates)可沉积于胆囊和胆道。胆固醇/胆酸比例增高促进多离子聚合物沉积,从而沉积于毛细胆管甚至肝细胞内。石胆酸难以形成微胶粒。氯丙嗪也易于使多离子聚合物沉积。微胶粒的形成并经胆汁输送,使毛细胆管内胆盐浓度下降,也有利于胆盐由肝细胞向毛细胆管排泌。

(二)肝外胆汁淤积

引起肝外胆道梗阻的原因很多,如结石、寄生虫(蛔虫、华支睾吸虫)、炎症、肿瘤、狭窄(手术、外伤、腔外肿瘤或淋巴结压迫)等。肝内胆管机械性梗阻也可引起阻塞性黄疸,见于肝内胆管结石、肝实质或(和)胆管炎症、肝肿瘤、胆道闭锁或发育不全等。

胆道梗阻时,胆汁在胆管内淤积,胆管内压力增高,达到一定程度后,连接毛细胆管和胆管的Hering壶腹破裂,胆汁进入淋巴,继而进入血循环,而致黄疸。

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