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遗传性出血性毛细血管扩张症的遗传学

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日期:2008-12-30 来源:景天阁·健康资讯
内容提示:遗传性出血性毛细血管扩张症是常染色体显性遗传性血管发育异常的一种疾病。遗传性出血性毛细血管扩张症是常染色体显性遗传性血管发育异常的一种疾病。1909年Hanes以彩色图示颇为全面地讨论了该病,并把该病命名为遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditaryhemorrhagictelangiectasia,HHT)。该病自1864年首次报道,该病经

遗传性出血性毛细血管扩张症是常染色体显性遗传性血管发育异常的一种疾病。1864年该病由SUTTON首例报道。1896年RENDU对该病进行了较详细地论述。

遗传性出血性毛细血管扩张症是常染色体显性遗传性血管发育异常的一种疾病。1864年该病由SUTTON首例报道。1896年RENDU对该病进行了较详细地论述。1901年OSLER报道该病的家族性及其临床特征。以后,WEBER也阐述了该病例。因此,该病用三者的名字命名,也称为Osler-Rendu-Weber病。1909年Hanes以彩色图示颇为全面地讨论了该病,并把该病命名为遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditaryhemorrhagictelangiectasia,HHT)。

该病自1864年首次报道,该病经历了一百四十年历史的探讨,直到1994年研究才有了突破性进展,发现HHT是endoglin(ENG)基因突变所致。ENG基因被定位于9q34.1。由ENG基因突变所引起的HHT称为HHT1。以后研究又发现,引起HHT的另一原因是activinreceptor-likekinase1(ALK-1)基因突变。ALK-1基因被定位12q11-q14。由ALK-1基因突变所引起的HHT称为HHT2。因此,HHT具有遗传异质性。ENG基因全长约40kb,由14个外显子构成,其编码endoglin(ENG)蛋白(CD105)。ENG蛋白是分子量为180kD的同源二聚体膜糖蛋白,亚基有653个氨基酸残基组成,主要表达在血管内皮细胞上。目前研究认为,ENG蛋白是转化生长因&transforminggrowthfactor-β,TGF-β)受体复合物的功能性组成成分。在人类组织细胞中目前仅发现有TGF-β1、2、3三种。ENG结合TGF-β1和TGF-β3,但不结合TGF-β2。TGF-β是一组具有调节细胞生长和分化功能的超家族,其化学本质是结构类似而功能不同的肽类物质。TGF-β家族在胚胎发育、造血、血管生成、细胞间质形成、免疫调节等过程中起着重要调节作用。

ALK-1基因全长约14kb,由10个外显子构成,其编码ALK-1蛋白。ALK-1蛋白是由503个氨基酸残基组成,其是1型丝氨酸-苏氨酸激酶受体,其主要表达在内皮细胞上。1型丝氨酸-苏氨酸激酶受体已鉴定七种,分别称为ALK-1、2、3、4、5、5、7。体外研究显示,ALK-1结合TGF-β1和activin-A,并且可显示应答TGF-β1或TGF-β3的信号作用。ALK-1传递信号,需要通过Smad1和Smad5的磷酸化。Smad是一个家族,它们的主要作用是在细胞内传递TGF-β家族信号。

目前发现与HHT有关的不同的突变共有129个,其中有79个与ENG基因突变有关,50个与ALK-1基因突变有关。ENG基因或ALK-1基因的突变有错义突变、无义突变、剪接点突变以及碱基缺失。目前研究认为HHT产生的机制是单倍不足或显性失活。ENG基因或ALK-1基因的突变,导致相应表达的ENG蛋白或ALK-1蛋白结构的改变,从而影响生物信号传导途径的异常,引起血管的发育不良,形成HHT。具体引起生物信号传导的异常途径,近年研究有一定进展,但详细情况尚不清楚,有待深入研究。现今的研究成果认为,TGF-β通过调节ALK-1与ALK-5两个信号途径之间的平衡,来调控内皮细胞的功能。ALK-5信号途径的影响是通过Smad2/3的信号传递,导致细胞外基质的产生和血管的成熟,而ALK-1信号途径的影响是通过Smad1/5的信号传递,导致内皮细胞的增生和内皮细胞的移行。在调节ALK-1与ALK-5两个信号途径之间的平衡过程中,ENG蛋白起着一个关键的作用。由此,可以解释为什么当ENG或ALK-1基因突变时,可以导致一个类似的病理学现象。

据目前的研究资料,尚未发现突变热点,尚未发现突变的基因型与临床表型的关系。

对HHT患者的治疗和处理的关键是建立早期的诊断,以便对HHT患者进行跟踪和观测。HHT患者的分子遗传学检测作为临床诊断的依据是很有用的。

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