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阿尔茨海默病与胆碱酯酶

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日期:2008-12-29 来源:景天阁·健康资讯
内容提示:阿尔茨海默病(Alzheimer‘s,AD)是一种多发生于老年人中的缓慢进行性、智能衰退性疾病,其病理特征为β-淀粉样蛋白(A-β)沉积脑内形成老年斑及神经原纤维缠结〔1〕,约占痴呆病人的40%~60%。增强胆碱能系统功能可改善AD病人的临床症状〔2〕。本文就胆碱酯酶(ChE)在AD的发病机理及治疗中的作用综述如下。1AD的发病机理与胆碱

阿尔茨海默病(Alzheimer's,AD)是一种多发生于老年人中的缓慢进行性、智能衰退性疾病,其病理特征为β-淀粉样蛋白(A-β)沉积脑内形成老年斑及神经原纤维缠结〔1〕,约占痴呆病人的40%~60%。其发病机理与乙酰胆碱(ACh)、兴奋性氨基酸、5-羟色胺、多巴胺等多种神经递质紊乱有关,其中胆碱能系统功能缺陷尤为突出。增强胆碱能系统功能可改善AD病人的临床症状〔2〕。本文就胆碱酯酶(ChE)在AD的发病机理及治疗中的作用综述如下。

1AD的发病机理与胆碱酯酶

ChE分两类。一为真性胆碱酯酶,乙酰胆碱酯酶(AChE),主要水解神经递质(ACh);二为假性胆碱酯酶,丁酰胆碱酯酶(BChE)。研究表明前脑基底核的胆碱能神经原、海马和它们之间的通路,是学习记忆功能的重要结构基础;AD病人尸检和脑活检分析结果显示前脑基底核内胆碱能神经原有70%~80%损毁或死亡;突触前ACh合成、胆碱乙酰化酶活力、烟碱受体、突触前受体和胆碱摄取功能均明显减少,脑组织中ACh减少的程度与痴呆的严重程度呈正相关〔2,3〕;提示分解ACh的胆碱酯酶在AD的形成过程中起作用。Berri等用大脑神经组织中过量表达的AChE转基因鼠〔4〕,说明AChE在认知障碍的形成中起着重要的作用。Smith等发现在AD病人损伤的不同脑神经组织中都有AChE存在〔5〕,CNS中胆碱酯酶的活性显著降低,以G4型AChE减少为主,减少活性占10%~60%,而G1、A8、A12却相对稍有增加〔6,7〕,增加的活性占4%〔6〕。AD病人脑中高活性AChE多集聚在神经斑和神经纤维缠结处〔8〕。Massoulie等报道AChE在神经末稍突触前以可溶性形式分泌并与分泌型A-β样淀粉蛋白共沉积是老年斑形成的早期过程〔9〕。在体外合成A-β肽片,发现其聚积形成淀粉样纤维的形式与AD病人脑中的形式相同〔10〕,A-β肽的Glu22Gln突变体在Dutch形淀粉样变病人中能增加淀粉样纤维沉积的形成〔11〕,A-β肽中单个氨基酸Val-18-Ala的突变能增加其α-螺旋的卷曲度并显著减少淀粉样纤维的形成〔12〕,而牛脑AChE、人及鼠重组AChE,能增加天然A-β1~40及突变体A-β-Val-18-Ala形成淀粉样纤维沉积,说明AChE在A-β淀粉样蛋白纤维沉积中起着一个有效启动因子的作用〔13〕。AChE这种启动因子样作用可被作用于外周阴离子部位的特异抑制剂propidium所抑制,而不能被作用于活性中心部位的特异抑制剂edrophonium抑制,说明AChE启动A-β形成淀粉样纤维沉积是通过外周阴离子部位而起作用的。动物实验表明ACh减少,可使淀粉样前体蛋白的mRNA水平升高,致使脑中及脑脊液中淀粉样前体蛋白增加,A-β淀粉样蛋白形成及沉积不断增加〔14〕,AD进行性发展。

BChE同AChE一样,与A-β蛋白共存于老年斑和神经纤维缠结中〔15,16〕,但BChE不能启动A-β1~40及A-β-Val-18Ala突变体的纤维样沉积,可能是因为BChE缺少AChE外周部位的芳香氨基酸Tyr72,Tyr124,Trp286。研究发现在脑的胚胎发育过程中,在脊柱的体轴伸入到神经管以前,BChE的表达稍早于AChE,BChE可促进神经元及神经胶质细胞的增殖,并且能调节AChE的表达,而AChE只起着指导和稳定体轴生长的作用〔17〕。Layer认为在AD病人脑病变中,BChE也起着像胚胎发育过程中相似的作用,能促进老年斑中细胞的增殖并上调AChE的表达。研究还发现BChE出现在老年斑形成前期,参与了A-β淀粉样蛋白沉积从良性到恶性转变的传递过程〔15〕。Small等报道BChE还起着细胞与细胞以及其它物质的粘附因子作用,这在老年斑形成中也占一定的地位〔18〕

综上所述,AD病人脑中可能出现以下病理变化:A-β前体基因突变或α分泌酶活性过高,产生过多分泌型A-β淀粉样蛋白,它在AChE启动及BChE协助下与载脂蛋白E结合沉积脑内,尤其是沉积在学习记忆中枢前脑基底核和海马区,使此部位胆碱能神经原损毁以至死亡,中枢及整个脑组织中ACh减少,出现智能障碍,形成痴呆。

2AD的治疗与胆碱酯酶

AD发病机理复杂,治疗的目的主要是改善认知功能障碍,提高病人的生活能力。目前采用抗淀粉样蛋白沉积,改善胆碱能功能,调节兴奋性氨基酸谷氨酸、抗氧化剂、钙拮抗剂、神经营养因子、免疫疗法及螯合剂疗法等〔19〕。改善胆碱能系统缺陷研究最多,主要通过增加ACh前体(如Lecithin)给予胆碱能激动剂、促进ACh释放、抑制ACh降解增加脑ACh含量。其中胆碱酯酶抑制剂(CHEI),应用最多,例如毒扁豆碱(physostigmine)、四氢氨基吖啶(Tacrine,THA)、石杉碱甲(HuperzineA)、velnacrine,加兰他敏(galanthamine)等。毒扁豆碱是较早应用的一种可逆性ChEI药物,在一个短时期内可显著改善AD病人认知能力,但是胆碱能系统副作用大,给药次数多且血浆中药物浓度变化大〔20〕。Velnacrine是THA1位羟基代谢物,能改善AD病人的临床表现,但肝毒性很大〔21〕。加兰他敏是一个竞争性AChEI,不抑制BChE,半衰期比毒扁豆碱长。研究表明加兰他敏及其衍生物效果好且安全,但也有相反报道〔22〕。石杉碱甲对AChE有选择性抑制,易透过血脑屏障,对AD病人的记忆障碍有改善作用。THA是一个合成的中枢性非竞争的可逆性抑制ChE的药物,1981Sammers等首次应用治疗AD病人。有人认为此药对AChE抑制选择性不强且有肝脏、胃肠系统、胆碱能系统方面的副作用。但近十年来一直用于AD病人,使其临床表现改善或不再发展,延长寿命,降低死亡率,提示治疗作用大于副作用〔18,23〕

THA可抑制血浆及组织中的ChE,直接作用于胆碱能毒蕈碱受体(M)及烟碱受体(N),通过M1受体作用促进ACh的释放,可有效降低淀粉样前体蛋白断裂水解形成A-β,减少淀粉样前体蛋白及老年斑中A-β淀粉样蛋白的形成〔18〕,降低在老年斑中与A-β结合的载脂蛋白ApOE4的水平〔25〕。但THA并不是对所有AD病人都有理想疗效。目前认为ChEI在抑制中枢ChE的同时也抑制外周ChE,引起一系列外周胆碱能系统副作用。学者们还认为选择性抑制AChE药物比双抑制AChE及BChE药物副作用小,因为CNS中主要存在AChE。

寻找治疗AD新药的方向为:①针对AChE的特异性抑制剂,②易透过血脑屏障增加CNS尤其是老年斑及纤维缠结内浓度的ChEI〔26,27〕。有人用配体和酶对接的计算机模拟技术发现THA既结合于AChE的催化活性位点又可结合于外周部位(Trp279,Tyr70,phe290),而THA不与BChE的外周部位结合。根据这一特点,设计合成了THA类似物,既和AChE外周低亲和力部位结合又和催化位点高亲和力部位结合的双四氢氨基吖啶(Bis-tetrahyolroaminacrine)化合物。动物实验表明其对AChE的选择性是THA的10,000倍,强度是THA的1000倍〔28〕

3检测ChE活性在AD诊治中的作用

研究发现AD病人脑脊液中AChE及BChE水平均很低,可作为AD病人辅助诊断指标。如发现脑脊液中ChE水平低,即使未出现AD临床表现及病理改变也表明处于AD病前期,应定期检测及早预防〔29〕。应用ChEI治疗AD时,红细胞AChE及血清BChE和药物的用量、治疗效果及副作用都有很高的相关性。监测其活性水平,及时调整药物剂量及治疗方案可减少不良反应的发生,提高疗效〔30〕

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