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尿崩症的发病机理

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日期:2008-11-13 来源:景天阁·健康资讯
内容提示:(一)血管加压素的生理1、AVP的合成与代谢 血管加压素在下视丘视上核室旁核神经元内合成,其最初产物为前激素原,进入高尔基体内形成激素原后者被包裹在神经分泌囊泡内。囊泡沿神经垂体束轴突流向神经垂体,在流劝过程中通过酶的作用产生活性九肽即精氨酸血管加压素(Arginine Vasopressin,AVP)和一种分子量(neurophysin

(一)血管加压素的生理

1、AVp的合成与代谢

血管加压素在下视丘视上核室旁核神经元内合成,其最初产物为前激素原,进入高尔基体内形成激素原后者被包裹在神经分泌囊泡内。囊泡沿神经垂体束轴突流向神经垂体,在流劝过程中通过酶的作用产生活性九肽即精氨酸血管加压素(ArginineVasopressin,AVp)和一种分子量(neurophysin)以及一种39个氨基酸组成的糖肽。这三种产物均释放到外周血中。AVp由下丘脑神经元分泌后沿丘脑-神经垂体束下行至末梢,储存于神经垂体中。近年来发现AVp纤维也见于正中隆起外侧带AVp也可分泌到垂体门脉系统,在第三脑室底部及脑干血管运动中枢等处。

AVp与位于肾脏远曲小管集合管内皮细胞结合,促进水从管腔向间质流的,帮助维持渗透压和体液容量的恒定AVp在血浆中浓度很低,并无血管活性作用,但高浓度的AVp作用于V1受体可以引起血管收缩存在于大脑轴突的AVp的可能参与学习和记忆过程,正中隆起的AVp纤维可能与促进ACTH释放有关。

血浆和尿液中的AVp浓度可用免疫法测定在随意摄入液体的情况下,神经垂体含近6单位或18mmol(20μg)的AVp,外周血AVp浓度在2.3~7.4pmol/L(2.5~8ng/L)血中AVp浓度随昼夜变化,深夜及清晨最高,午后最低在正常给水时,健康人24小时从脑垂体释放AVp23~1400pmol(400~1500ng),从尿中排出AVp23~80pmol(25~90ng)禁水24~48小时后,AVp的释放增加3~5倍,血及尿中水平持续增加AVp主要在肝脏和肾脏灭活,近7%~10%的AVp以活性形式从尿中排出。

2、AVp释放的调节

(1)渗透压感受器AVp的释放受多种刺激的影响正常情况下AVp的释放主要由于下视丘的渗透压感受器调节,渗透压的变化刺激AVp的产生与释放。血浆渗透压变化与AVp释放的反馈调节机制使血浆渗透压维持在狭小的范围给于正常人20ml/kg水负荷后,平均血浆渗透压为281.7mOsm/kg.H2O在给于水负荷的人注射高渗盐水后血浆渗透压为287.3/kg.H2O。

(2)容量调节血容量下降刺激左心房和肺静脉的张力感受器通过减少来自压力感受器对下视丘的张力抑制性冲动而刺激AVp释放。除此之外,正在呼喊直立、温热环境所致的血管舒张均可激发这一机制恢复血容量。容量减少可使循环AVp浓度达到高渗透压所致的AVp浓度的10倍

(3)压力感受器低血压刺激颈动脉和主动脉压力感受器刺激AVp释放。失血所致的低血压是最有效的刺激,此时血浆AVp浓度明显增加同时可导致血管收缩,直到恢复血容量维持血压的作用。

(4)神经调节下视丘许多神经递质和神经多肽具有调节AVp释放的功能如乙酰胆碱、血管紧张素Ⅱ、组织胺缓激肽、γ-神经肽等均可刺激AVp的释放。随着年龄增大AVp时血浆渗透压增高的反应性增强,血浆AVp浓度进行性升高。这些生理变化可能便老年人易患水贮留和低钠血症的危险性增高

(5)药物影响能刺激AVp释放的药物包括烟碱吗啡、长春新碱、环磷酰胺氯贝丁酯、氯磺丙脲及某些三环类抗忧郁药。乙醇可通过抑制神经垂体功能产生利尿作用苯妥英钠、氯丙嗪可抑制AVp的释放而产生利尿作用。

3、AVp对禁水和水负荷的反应

禁水可以增加渗透压刺激抗利尿激素释放禁水后最大尿渗透压随着肾髓质渗透压和其他肾内因素而改变。正常人禁水18~24小时后,血浆渗透压很少超过292mOsm/kg.H2O血浆AVp浓度增加到14~23pmol/L(15~25ng/L)。进水后可抑制AVp释放。正常人饮入20ml/kg的水负荷后血浆渗透压下降至平均281.7mOsm/kg.H2O。

4、AVp释放和渴觉的关系

正常情况下AVp的释放和口渴的感觉协调一致,两者均由浆渗透压轻度增高所引起。当血浆渗透压升至292mOsm/kg.H2O以上时口渴感逐渐明显,直到尿浓缩达最在限度时才刺激饮水。因此在正常情况下,失水引起的轻度高奂钠可增强渴觉,增加液体摄入以恢复和维持正常血浆渗透压。相反,当渴觉丧失时体液丧失不能通过饮水及时纠正,尽管此时AVp释放能够最大限度地浓缩尿液,仍会发生高钠血症

5、糖皮质激素的作用

肾上腺皮质激素和AVp在水的排泄方面有吉抗作用考的松可提高正常入输注高渗盐水引起AVp释放的渗透压阈值,糖皮质激素可以防止水中毒,并可对肾上腺皮质功能减退时机体对水负荷反应异常肾上腺功能减退时,尿液释放能力下降可能部分是由于循环中AVp过多所致,但糖皮质激素在AVp缺乏时可以直接作用于肾小管减低水的通透性,在AVp缺乏的情况下增加自由水的排泄。

6、AVp作用的细胞学机制

AVp作用小肾小管的机制:①AVp与管腔对面肾小管细胞膜上的V2受体结合;②激素-受体复合物通过鸟苷酸结合刺激蛋白激活腺苷酸环化酶;③环磷酸腺苷(cAMp)的生成增加;④c-AMp转移到腔面细胞膜上激活膜上的蛋白激酶;⑤蛋白激酶导致膜蛋白磷酸化;⑥腔面膜对水的通透性增加,使水的重吸收增加。很多离子和药物能影响AVp的作用钙和锂抑制腺苷酸环化酶对AVp的反应,也抑制依赖cAMp的蛋白激酶。相反氯磺丙脲增强AVp诱导的腺苷酸环化酶激活作用。

(二)在AVp生成和释放的任何一个环节发生功能障碍均导致发病通过比较正常饮水、水负荷、禁水情况下血浆和尿液渗透压的变化可以将中枢性尿崩症归纳为四型:

1型:禁水时血渗透压明显升高时,而尿渗透压很少升高,注射高渗盐水时没有AVp的释放这种类型确实存在AVp缺乏。

2型:禁水时尿渗透压突然升高,但在注射盐水时没有渗透压阈值。这些病人缺乏渗透压感觉机制,仅在严重脱水导致低学容量时才能够刺激AVp释放。

3型:随着血浆渗透压升高,尿渗透压略有升高,AVp释放阈值升高这些病人具有缓慢AVp释放机制,或者说渗透压感受器敏感性减低。

4型:血和尿渗透压曲线均移向正常的右侧这种患者在于血浆渗透压正常时即开始释放AVp,但释放量低于正常。

2~4型患者对恶心烟碱、乙酰胆碱、氯磺丙脲安妥明有很好的抗利尿作用,提示AVp的合成和贮存是存在的,在适当的刺激下才释放在极少情况下,2~4型患者可为无症状的高钠血症而尿崩症很轻微,甚至缺乏尿崩症的依据。

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