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常见的原发性免疫缺陷病

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日期:2008-12-31 来源:景天阁·健康资讯
内容提示:一、B细胞缺陷性疾病由于血清Ig测定的常规化,故先天性抗体产生缺陷病免疫学诊断较易。(一)性联低丙种球蛋白血症首例病于1952年由Bruton报道,故亦称Bruton低丙种球蛋白血症,为最常见的先天性B细胞免疫缺陷病。患儿血清Igs水平很低或测不出,外周血和淋巴组织中b 细胞减少或缺乏,淋巴结中无生发中心,组织中无浆细胞。前

一、B细胞缺陷性疾病

由于血清Ig测定的常规化,故先天性抗体产生缺陷病免疫学诊断较易。

(一)性联低丙种球蛋白血症

首例病于1952年由Bruton报道,故亦称Bruton低丙种球蛋白血症,为最常见的先天性B细胞免疫缺陷病。

患儿血清Igs水平很低或测不出,外周血和淋巴组织中b细胞减少或缺乏,淋巴结中无生发中心,组织中无浆细胞。前B细胞虽VDJ重排及μ链产生正常,但轻链基因的重排和表达有缺陷,因此前B细胞不能成熟为sIgM阳性B细胞。而患儿T细胞的成熟、数目及功能基本正常。

该病由在一条X染色体上携带有缺陷基因但表现型正常的母亲传给其子。该基因座位于X染色体长臂q21.3~22区带。已证明,该病并非由X染色体上单一基因的缺陷而是多基因异常的结果。

患儿有结膜、咽、皮肤、中耳、气管和肺部反复化脓性感染,但对胞内寄生菌和真菌感染反应正常。Lgs制剂治疗有效。

(二)选择性免疫球蛋白缺陷

1.选择性IgA缺陷是最常见的一种选择性Ig缺陷。发病率约1/700,常染色体显性或陷性遗传。但有些病人则是胚胎期风疹病毒感染或接触药物造成,血清IgA水平<50μg/M1,IgM和IgG水平正常或略高。表达IgA的B细胞不能分化成分泌抗体的浆细胞,但α链基因和膜IgA表达均正常。

2.选择IgM缺陷大多由B细胞分化异常引起,其IgM抗体多属自身抗体,能与自身细胞对TH细胞的刺激无反应。

3.选择性IgG亚类缺陷大多由B细胞分化异常引起,少数因不同恒定区基因缺失所致。

4.IgM升高的IgG和IgA缺陷为性联遗传病,其IgM抗体多属自身抗体,能与自身血细胞反应。病人IgG和IgA重链转换有障碍。

二、T细胞缺陷性疾病

(一)DiGeoge综合症(先天性胸腺发育不良)

此先天性选择性T细胞缺陷系妊娠早期第三、四咽囊发育障碍,致使胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不良。因T细胞不能成熟而致细胞免疫缺陷、低血钙、肌肉颤搐,大血管和面部畸形等。血中T细胞缺乏或大量减少,但抗体水平基本正常。患者对胞内寄生菌、病毒和真菌易感。胚胎胸腺移植有效,但T细胞可能在胸腺外组织中成熟,故随年龄增长病性可自然缓解,5岁前常可恢复正常。无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型。

(二)T细胞活化和功能缺陷

近年才有此方面报道,其机制可能有:T细胞受体(TCR):CD3复合物表达缺陷;TCR:CD3复合物信号传导异常;IL-2和IFV-γ等细胞因子产生缺陷;IL-2或IL-1受体表达缺陷。

三、T和B细胞联合缺陷性疾病

(一)严重联合免疫缺陷

严重联合免疫缺陷病(severecombinedimmunoideficiencydisease,SCID)是因干细胞分化缺陷而表现T、B细胞减少,体液和细胞免疫均缺陷。出生6个月起发病,对各种类型感染均易感。

SCID有性联隐性和常染色体隐性两种遗传方式,后者首例病人在瑞士发现,故也称Swiss型低丙种球蛋白血症。

约20%SCID由腺苷脱氨酶(adenodinedeaminase,ADA)缺陷引起,ADA催化腺苷和脱氧腺苷脱氨而分别成为肌苷和2-脱氧肌苷。位于2号染料色体上的ADA基因缺失或突变则引起ADA缺陷。ADA分布极广,在淋巴细胞中尤丰富。ADA缺乏导致脱氧腺苷和脱氧三磷酸腺苷蓄积在胞内特别是淋巴细胞内,这两种代谢产物对淋巴细胞具有毒性,它们能抑制核糖核苷酸还原酶活性而阻碍DNA合成。

ADA基因已克隆出,可将有功能ADA基因转染入自身骨髓细胞并将它们回输病人以达到治疗目的。

少数常染色体隐性遗传SCID由位于第14号染色体上的嘌呤核苷磷酸化酶(purinenucleosidephosphorylase,pNp)基因缺失或突变所致,pNp将肌苷和鸟苷分别催化成次黄嘌呤和鸟嘌呤,pNp缺乏导致有毒性的脱氧鸟苷和脱氧三酸鸟苷蓄积在胞内。

最近发现,MHCⅡ类基因表达缺陷也可引起常染体隐性遗传性SCID,称为裸淋巴细胞综合症。患者B细胞、Mφ和树突状细胞上不表达或很少表达HLA-Dp、DQ和DR抗原。此缺陷是一种DNA-结合蛋白异常引起MHCⅡ类基因转录降低,因而抗原不能呈递给CD4+细胞。

HLA匹配同胞骨髓移植可获免疫重建,也有用9周以下的胚肝和14周以下的胚胎胸腺移植进行治疗的。

SCID突变品系CB-17小鼠有T细胞受体和Ig基因重排及表达缺陷,但人类尚未证实这种缺陷所致的SCID。

(二)Wiskott-Aidrich综合症

为性联隐性传缺病。以湿疹、血小板减少和感染(有荚膜化脓菌为主)三联症为特点。引起本病的基因位于X染色体短臂p11.1区带。患者膜蛋白糖苷化障碍,故CD43等表达间障碍。随年龄增长,病情加重,淋巴瘤发病率增加。胸腺移植和胸腺因子治疗可达到完全或部分免疫重建。

(三)共济失调毛细血管扩张症

共济失调毛细血管扩张(ataxia-telangiectasia)为多系统异常病,神经、血管、内分泌和免疫系统均被累及。现为共济失调、毛细血管扩张、鼻窦和呼吸道反复感染。多在2岁前发病,40%以上病人有选择性IgA缺陷。随年龄增长病性加重、并发肿瘤和自身免疫病增加,如45%患者伴发非何杰金淋巴瘤。该病可能与多基因缺陷有关,DNA修复机制也有缺陷,24%病人14号染色体有异常。

四、吞噬细胞缺陷病

(一)慢性肉芽肿病

慢性肉芽肿症(chronicgranulomatousdisease,CGD)约2/3为性联隐性遗传,1/3为常染色体隐性遗传。由遗传和生物化学研究表明,CGD有三种类型:有细胞色素b缺陷的性联CGD;细胞色素b正常的常染色体遗传CGD和细胞色素b缺陷的常染色体遗传CGD。

CGD患者的中性粒细胞和单核细胞吞噬细菌后不能产后呼吸爆发,不能杀灭摄入的致病菌。辅酶Ⅱ(nicotinamideadeninedinucleotidephosphate,NADpH)氧化酶是呼吸爆发中的关键酶,它能将氧(O2)转变成过氧化物(O2-)。细胞色素是b氧化型NADpH组分之一,性联CGD患者中性粒细胞色素b缺陷故不能产生具有杀菌作用的过氧化物。细胞色素b为由91和22kD组成的异二聚体,大多性联CGD病人编码91kD链的基因有缺陷,该基因位于X染色体p21区带。最近发现NADpH氧化酶中的47kD和67KD组分的缺陷与常染色体遗传CGD也有关。

患者对低毒力的过氧化氢酶阳性菌如葡萄球菌、大肠杆菌等易感,淋巴结、皮肤、肝、肺、骨髓等有慢性化脓性肉芽肿,肝脾肿大。患者白细胞四唑氮蓝(nitrovlueterazoliu,NBT)试验阴性有助诊断。

(二)白细胞粘附缺陷

白细胞粘附缺陷(leukocyteadhesiondeficiency,LAD)者有细菌和真菌反复感染,伤口难愈。依赖于粘附作用的白细胞功能有异常,如粘附于内皮细胞、中性粒细胞聚集和趋化、吞噬、细胞毒作用等。与白细胞粘附于其它细胞及吞噬作用有关的β2整合素或CD11-CD18家族包括白细胞功能相关抗原-1即CD11a-CD18、Mac-1(CD11b-CD18)和p150,95(CD11c-CD18)表达缺陷,病人大多有95kDβ链(CD18)的缺陷。骨髓移植和基因治疗有效。

(三)Chediak-Higashi综合征

为常染色体隐性遗传病,有反复化脓菌感染、眼、皮肤白化病和各器官有淋巴细胞浸润。中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞含巨大胞浆颗粒,白细胞和单核细胞的溶酶体、黑素细胞、神经系统细胞和血小板均被殃及。引起胞浆颗粒融合失控的分子机制尚不明。

五、补体缺陷病

补体1~9任一组分、补体调节因子以及补体受体都可以发生缺陷。C3对于经典和旁路补体活化途径都是至关重要的。C4一个等位基因的缺失较常见。补体调节因子中C1抑制物(C1-inhibitor,C1-INH)缺陷最常见,C1-INH缺陷引起遗传性血管神经性水肿。患者皮下和粘膜下组织反复水肿。喉头水肿可致窒息死亡。C3受体缺陷儿童不能表达3种CD11膜蛋白,这3种蛋白的a链各异(C11a,b和c),但β链相同(CD18),它们是粘合素分子促进粘附的成分,参见白细胞粘附缺陷部分。

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