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探寻治疗艾滋病的秘密武器

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日期:2006-11-29 来源:三九健康网
内容提示:数十年来,HIV,这个艾滋病的元凶,已经让人类承受了太多的痛苦,而人类似乎拿HIV毫无办法。难道HIV真的刀枪不入。 先与免疫细胞结合,再进入免疫细胞,接着在免疫细胞内复制繁殖,最后新生HIV从免疫细胞中破膜而出,开始它们罪恶的一生。这就是HIV的生命周期,免疫细胞的“死亡周期”。

数十年来,HIV,这个艾滋病的元凶,已经让人类承受了太多的痛苦,而人类似乎拿HIV毫无办法。艾滋病是否无药可治?难道HIV真的刀枪不入?

先与免疫细胞结合,再进入免疫细胞,接着在免疫细胞内复制繁殖,最后新生HIV从免疫细胞中破膜而出,开始它们罪恶的一生。这就是HIV的生命周期,免疫细胞的“死亡周期”。要想开发出抗HIV药物,对HIV生命周期的每一个过程都得了如指掌。为了把HIV的整个生命过程看得明明白白,病毒学领域的科研人员费尽心思。十年前,蛋白酶抑制剂(proteaseinhibitors)以抗“艾”先锋的身份闯入了人们的视野,它能抑制关键酶的活性,让HIV的复制在最后阶段戛然而止。

那时,一些研究人员希望一鼓作气,借蛋白酶抑制剂的东风消灭艾滋病。但HIV并非泛泛之辈,他们的愿望最终落空。2004年,《艾滋病》杂志上的一项研究指出,美国76%的艾滋病阳性患者对一种或多种抗反转录病毒(retrovirus)的药物产生了耐药性。目前,抗HIV药物约有20种,包括蛋白酶抑制剂和两类病毒RNA转录阻抑药物。医生可以从中选取药物进行联合使用(药物配伍),这样不仅能破坏病毒的复制过程,还有利于防止病毒的自身突变。美国国立卫生研究院艾滋病药物耐药性计划的研究人员埃里克•弗里德(EricFreed)认为,“鉴于HIV对蛋白酶抑制剂的耐药性越来越强,找到干扰病毒复制的新方法是目前的首要任务。”

针对病毒生命周期中的不同阶段,相应的抗HIV药物的研发工作正紧锣密鼓地进行着。panacos公司是一家小型生物制药公司,位于美国马萨诸塞州的沃特敦。由于受蛋白酶抑制剂的启发,panacos公司以及一些理论学者正在研发成熟抑制剂(maturationinhibitors)。这是一种新型药物,能以一种全新的方式抑制HIV蛋白酶的活性。正常情况下,HIV的蛋白酶会对病毒蛋白(GAG)进行剪切、加工,在这之后,面貌一新的GAG就会包裹病毒RNA,形成一个锥形保护性蛋白外壳(衣壳,capsid)。普通的蛋白酶抑制剂会直接攻击HIV的蛋白酶,阻止蛋白酶加工GAG。panacos公司的成熟抑制剂却另辟蹊径:封闭GAG上蛋白酶的结合部位,阻止蛋白酶对GAG的正确加工。于是,衣壳不能顺利形成,病毒也就无法感染其他细胞。

寻找药物

panacos公司寻找抗HIV药物的历史可追溯到10年前。上世纪90年代中期,美国波士顿生物医药公司与北卡罗来纳大学的李国雄(Kuo-HsiungLee)教授合作,从传统中药中筛选具有抗HIV活性的有效成分。在一株来自中国台湾的草药中,李国雄的实验室发现了桦木酸(betulinicacid)。这种中药成分仅具有微弱的抗HIV活性,但是把桦木酸分解为若干化学成分后,他们发现,其中一种经过化学修饰,它的抗HIV能力大为增强。panacos的首席执行官说:“桦木酸在微摩尔水平对HIV有作用,而这种衍生物在纳摩尔水平就能威胁到HIV。”

6年前,panacos公司兼并了波士顿生物医药公司的HIV研究中心,开始研究这种桦木酸的衍生物,并将它命名为pA-457。与紫杉醇(一种抗癌药物,主要存在于国家级保护植物红豆杉树的树皮。因生产紫杉醇而砍伐了大量的红豆杉树,引起了广泛的争议)不同的是,pA-457的制备不需要以珍稀植物为生产原料,仅须从常见的悬铃木和白桦树中提取桦木酸,再经过后续处理即可得到成品。

虽然研究人员知道pA-457有一定的抗HIV活性,但他们还需要明白pA-457作用于HIV的分子机理。panacos公司想要的是一类新型药物,而不是另一种蛋白酶抑制剂。他们寻求弗里德实验室的帮助,因为他们的研究对象正是HIV的生命周期。

弗里德的研究小组和panacos公司认为,pA-457发挥作用的时间是在病毒复制后期,也就是衣壳形成期。对病毒衣壳的形成过程,研究人员已经知根知底:GAG首先在T细胞内合成,再黏附到细胞膜上,然后被蛋白酶剪切,最后形成衣壳。蛋白酶抑制剂的开发同样给了他们不少启发:只要干扰GAG的加工,就能让病毒丧失感染能力。因此,他们开始研究pA-457与GAG的相互作用,从而知道pA-457干扰GAG的加工确切机理。

探明机理

在研究某种药物的作用机理时,科学家们的通常做法是培养耐药性,找到药物与靶标的准确结合位点。为了培养耐药性,弗里德及其同事先用HIV感染培养的T细胞,再将低剂量的pA-457处理T细胞。然后对耐药病毒的基因组进行测序,并与药物敏感性病毒的基因组进行比较。通过分析,研究人员的注意力聚集在了一个位点上:病毒发生突变后,该位点也随之而变。研究证实,该位点存在于GAG蛋白上,是病毒蛋白酶的结合位点。位点发生改变后,pA-457便无法抑制蛋白酶的活性。

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